裴伟伟

（焦作市精神病院，河南 焦作 454000）

精神分裂症是临床常见精神疾病，主要采取口服抗精神病药物治疗来缓解症状，控制病情发展[1-2]。近年来发现，抗精神病药物对精神病患者泌乳功能具有一定影响，60%以上的精神病患者出现血清催乳素（Prolactin，PRL）升高，且不同抗精神病药物所引起的PRL 变化存在差异[3-4]。英国Maudsley 指南建议，在使用抗精神病药物时，均应监测PRL 水平[5]。另有研究显示，约49%～60.7%的高泌乳素血症患者不存在月经周期紊乱、性功能障碍等临床症状，但巨泌乳素（Giant prolactin，MPRL）出现升高，甚至有学者认为MPRL 异常是引起高泌乳素血症的常见原因[6]。鉴于此，本研究通过监测精神分裂症患者血清PRL、MPRL 水平，旨在探究服用抗精神病药物治疗对其变化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018 年1 月至2020 年5 月间168例服用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者进行前瞻性研究，将所有患者随机分为四组，每组42例。其中喹硫平组：男20 例，女22 例；年龄18～59 岁，平均年龄34.36±5.36 岁；病程0.5～6.0 y，平均病程3.23±1.10 y。利培酮组：男22 例，女20例；年龄19～57 岁，平均年龄33.10±6.12 岁；病程0.5～5.5 y，平均病程3.12±1.00 y。阿立哌唑组：男23 例，女19 例；年龄18～61 岁，平均年龄32.86±5.69 岁；病程 0.5～7.0 y，平均病程3.36±1.12 y。奥氮平组：男21 例，女21 例；年龄18～55 岁，平均年龄33.42±6.00 岁；病程0.5～8.5 y，平均病程3.42±1.23 y。所有患者一般资料均衡可比（P＞0.05）。

纳入标准：病史≥0.5 y；结合体征和临床症状诊断为精神分裂症；年龄≥18 岁；均同意服用抗精神病药物治疗；入组前1 m 内未使用任何抗精神病药物；积极参与本研究，签署知情研究同意书。排除标准：无精神活性药物依赖史；无严重心、肝、肾及内分泌疾病；妊娠期或哺乳期；相关药物过敏。

1.2 方法

治疗药物均从最小剂量开始，根据患者耐受情况，1 w 内逐渐增加用药剂量，期间严密观察患者用药不良反应；各组药物使用剂量如下：奥氮平（常州华生制药有限公司，国药准字H20030512）5-10 mg，Bid；利培酮（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20052330）1-3 mg，Bid；喹硫平（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H2001-0117）50-350 mg，Bid；阿立哌唑（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20041507）5-15 mg，Bid；治疗12 w，用法：口服，治疗期间，在必要时使用抗胆碱能药物苯海索和苯二氮卓类药物外，禁用其它任何抗精神病药，同时在治疗期间严密观察药物不良反应情况，并进行详细记录和分析。

1.3 血清PRL、MPRL 测定

分别于治疗前、治疗2 w、6 w、12 w 后抽取空腹静脉血3 mL，以3000 r·min-1 离心10 min，取上层血清，采用ACCESS 型全自动微粒子化学发光免疫分析系统（美国贝克曼库尔特有限公司生产）检测血清PRL 水平；采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清MPR 水平，测定过程中严格根据试剂盒说明书操作。

1.4 精神病性症状评估以及不良反应观察

采用精神分裂症阳性与阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）评估精神分裂症状，量表包括阳性症状、一般精神病理、阴性症状等维度，每个维度10 个条目，1～7 级评分，总分30～210 分，评分越高则受试者症状越严重；同时观察患者不良反应发生情况，包括嗜睡、体重增加、皮疹、头晕、口干。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS19.0 处理数据，计数资料以例或率（n（%））描述，采取χ2检验；计量资料采取Bartlett 方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用SNK-q 检验，两组间比较采用独立样本t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清PRL、MPRL 水平

治疗前四组患者血清PRL、MPRL 水平无显著差异（P＞0.05）；治疗2、6、12 w 后均明显升高，且利培酮组最高（P＜0.05），见表1 和表2。

表1 血清PRL 水平（，n=42）

表1 血清PRL 水平（，n=42）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与利培酮组相比，*P＜0.05。

表2 血清MPRL 水平对比（，n=42）

表2 血清MPRL 水平对比（，n=42）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与利培酮组相比，*P＜0.05。

2.2 精神分裂症状评估

治疗前四组精神病性症状相比无显著差异（P＞0.05）；治疗12 w 后四组患者各维度精神分裂症状评分均明显低于治疗前（P＜0.05），且组间无显著差异（P＞0.05），见表3。

表3 精神分裂症状对比（，n=42）

表3 精神分裂症状对比（，n=42）

注：与治疗前相比，aP＜0.05。

2.3 不良反应发生率

四组不良反应发生率相比无显著差异（P＞0.05），见表4。

表4 不良反应发生情况（n（%），n=42）

3 讨论

近年来，精神分裂症的治疗以抗精神病药物为主，以社会心理干预为辅，而抗精神病药的疗效与安全性评估一直是临床关注的重点，且相比于疗效，不同药物间的安全性差别更大[7]。目前，临床对使用抗精神病药时出现的糖脂代谢紊乱、体质量增加及锥体外系症状不良反应关注度较高，而高催乳素血症虽发生率较高，但在临床上一直未达成共识[8]。

精神分裂症采用抗精神病药后PRL水平呈现较大的异质性且机制复杂。目前主要认为，抗精神病药会阻断脑内多巴胺的传导，导致垂体泌乳细胞收到的多巴胺抑制信号减弱，造成PRL 水平升高，且不同的抗精神病药对多巴胺D2 受体的阻断存在差异[9]。其中，第一代抗精神病药如氟哌啶醇、奋乃静主要作用于多巴胺D2 受体，属于多巴胺D2 受体阻断剂。第二代抗精神病药具有较强的5-HT2 受体阻断作用及相对较弱的多巴胺D2 受体阻断作用，根据药理作用可分为4 类：①5-HT 及多巴胺受体阻断剂，如齐拉西酮、利培酮。②多受体阻断作用药，如奥氮平、喹硫平、氯氮平。③5-HT 2A 受体阻断剂，如阿立哌唑。④选择性多巴胺D2/D3 受体阻断剂，如氨磺必利。不同的抗精神病药物与多巴胺D2 受体的亲和力、透过血脑屏障的能力、对多巴胺D2 受体的激动/抑制作用等因素的差异均会引起PRL 水平的不同[10]。研究发现，位于血脑屏障的P 糖蛋白（Pglycoprotein，P-gP）是外排转运体之一，可影响透过血脑屏障的抗精神病药物的药量，且多种抗精神病药均是P-gp 的底物[11]。其中，利培酮亲脂性较差，属于P-gp 较强的底物，因此透过血脑屏障的能力较弱，可更多地作用于位于血脑屏障外的垂体前叶多巴胺D2 受体，从而对PRL 水平升高的影响更为明显[12]。本研究发现，经四种抗精神病药物治疗12 w 后，血清PRL、MPRL 均存在不同程度升高现象，与治疗前相比，利培酮组血清PRL、MPRL 水平升高较为明显，同期均高于其他三组，与上述分析相符。此外，奥氮平、阿立哌唑，作用于垂体前叶多巴胺D2 受体的药量相对较少，对PRL 水平影响较利培酮低；喹硫平并非P-gp 底物，反而是其抑制剂，透过血脑屏障的能力强，残留于垂体前叶含量少，使得PRL 释放量相对较少。本研究也显示，相比阿立哌唑组、奥氮平组，治疗12w 后喹硫平组血清PRL、MPRL水平相对较低。另外，本研究对用药不良反应统计发现，四组间不良反应相比无显著差异，用药期间，患者对于不良反应均可耐受，提示上述药物治疗精神分裂症具有一定用药安全性。

综上所述，喹硫平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平治疗精神分裂症患者，能有效减轻临床症状，且效果相当，患者均能耐受；其中利培酮能显著升高血清PRL、MPRL 水平，而其他药物对泌乳水平影响并不明显。