摘要：TOP1是众多抗肿瘤药物作用的有效靶点，本文综述了近年来以TOP1为靶点的抗肿瘤药物的研究进展，阐明了现有抗肿瘤活性DNA拓扑异构酶I抑制剂种类，作用机制以及耐药性，对已批准上市TOP1抑制剂临床使用情况进行了概述。最后，针对如何提高TOP1抑制剂靶向性策略进行了总结，为抗肿瘤药物临床研究提供了理论基础

关键词：抗肿瘤;DNA拓扑异构酶1;靶点

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07-102-01

人类通过编码TOP1， TOP1MT， TOP2a，TOP2b， TOP3a和 TOP3b六种拓扑异构酶，将直径6毫米长2米的DNA折叠近300万倍使其包含在细胞核内。DNA拓扑异构酶I （TOP I）细胞代谢过程中控制DNA拓扑结构的重要核酶。通过亲核攻击DNA磷酸二酯键的酪氨酸活性位点使DNA的一条链发生断裂并与之结合，形成TOP1-DNA共价复合物，DNA TOP I抑制剂则能稳定TOP1-DNA共价复合物，使断裂的DNA单链无法连接，造成DNA损伤。因此，DNA拓扑异构酶I是发现抗肿瘤药物的有效靶点，伊立替康，拓扑替康，10-羟基喜树碱，belotecan，阿霉素（以及其他蒽环类衍生物）和米托蒽酮等DNA拓扑异构酶I抑制剂已被FDA批准使用[1]。

1.具有抗肿瘤活性DNA拓扑异构酶I抑制剂种类

以DNA拓扑异构酶I 为作用靶点，通过构效关系分析，对天然化合物进行结构改造获得的衍生物，是目前新型抗肿瘤topo I抑制剂研发的主要来源。喜树碱是一类以Top1为靶标的强效抗肿瘤药物，但是由于其化学不稳定性、血浆半衰期短、多药耐药ABC转运体等缺陷，需要对其进行结构改造，通过一系列的化学反应，合成了一系列新的先导化合物。除了针对单一靶点的药物研究外，多靶点抗肿瘤药物研究同样是药物开发的热点。……