朱小丽 姜雪 顾鹏 李世军

摘要：目的：探讨甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肾脏病伴肝功能异常的临床疗效与不良反应。方法：前瞻性观察40例慢性肾脏病合并转氨酶异常的患者，40例中肾病患者中5例伴有肾功能不全（血肌酐>1.24mg/dl）。所有患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，疗程3个月，分析治疗的效果及相关不良反应。结果：治疗后，所有患者谷丙与谷草转氨酶均有明显下降，且对血肌酐和肾小球滤过率（eGFR）无影响。不良反应：有2例患者出现下肢水肿轻度加重，2例出现轻度低血钾（两例患者均同时使用了排钾利尿剂，补钾后血钾恢复正常），4例血压有所升高，调整降压药物可恢复正常。结论：肝功能异常的慢性肾病患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊可有效改善肝功能，不良反应无明显增加，对轻度肾功能不全患者的血肌酐（CKD1-3a）无明确影响。

关键词：肾脏病;肝功能异常;临床观察;甘草酸二铵肠溶胶囊

【中图分类号】R4             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07-062-01

慢性肾脏病（CKD）是一种以血尿，蛋白尿，伴和不伴肾功能不全主要表现的疾病。多数肾病患者需長期口服糖皮质激素及其它免疫抑制剂，这些药物在治疗肾病的同时会出现较多的不良反应，最为常见的是肝功能损害。同时部分肾病患者本身还存在肥胖，脂肪肝等影响肝功能的因素，常常需要同时使用保肝药物。甘草酸类药物具有抗炎、抗过敏及保护细胞膜结构等作用，在肝功能异常的治疗中广泛应用[1]。本研究前瞻性观察了甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肾脏病合并肝功能异常患者的临床疗效，并重点观察其安全性和不良反应，以帮助临床医生总结经验，更好地治疗病人。

1 资料与方法

选取2018年12月至2019年6月，入组患者为慢性肾脏病，同时合并有肝功能异常（谷丙转氨酶（ALT）和或谷草转氨酶（AST）超过正常值2倍），同时排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等疾病，入组前血压均需控制在140/90mmHg以下。

方法：入组患者均停用可能引起肝损害药物，如来氟米特、雷公藤多苷片，根据病情调整糖皮质激素和环孢素等用量。所有患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊（国药准字H20040628，正大天晴药业）150 mg/次，每日3次口服，疗程1～3个月不等，至少服药1个月。

临床及实验室观察：入组患者经过1-3个月的临床治疗，记录临床表现、年龄、性别、体格检查、病理诊断。重点观察治疗前后血压变化，水肿轻重，3个月后门诊复查血肌酐，血钾，转氨酶，评估肾小球滤过率（eGFR）的变化。

统计学方法  采用SPSS 22.0软件进行统计分析，技术资料采用均数±标准差表示。

2 结 果

1.一般资料

共有40例患者纳入治疗观察组，其中男性30例，女性10例，年龄18～64岁，平均年龄37.8±13.6岁。肾脏病原发病：膜性肾病14例，局灶节段性肾小球硬化症5例，微小病变10例，肾病综合征（未活检）7例，肥胖相关肾病2例，IgA肾病2例。其中16例（40%）有高血压病史，8例（20%）有脂肪肝，6例（15%）合并有肥胖症。入组时，15例患者肾病已缓解（尿蛋白<0.5g/24h），5例（12.5%）患者仍有肾病综合征（尿蛋白>3.5g/24h），其余20例（50%）患者尿蛋白在（0.5g-3.5g/24h），5例（12.5%）有血肌酐升高（3.0mg/dl>Scr>1.24mg/dl）。

2. 治疗效果

治疗后谷丙转氨酶（ALT）谷草转氨酶（AST）均有明显下降，治疗前后均有统计学意义（P<0.01）。治疗前后血肌酐，肾小球滤过率（eGFR）的均无明显变化（P>0.05）。治疗后患者血清钾较用药前有所下降（4.06 ± 0.45vs 4.16 ± 0.46），但无统计学意义（P=0.2）。治疗后患者收缩压和舒张压均未升高，反而有所下降，考虑与降压药物调整有关。详见表1。

3 药物不良反应发生情况

治疗后有4例患者出现血压轻度升高，调整降压药物后血压正常. 2例患者出现水肿轻度加重，2例患者伴有肠胃道反应，2例患者出现低血钾（1例同时口服呋噻米片，血钾3.0mmol/l;1例口服氢氯噻嗪片，血钾3.35mmol/l）补钾后血钾恢复正常）。对症治疗后患者症状好转，不影响正常用药，无1例患者因不良反应停止用药。

讨论：

糖皮质激素联合免疫抑制剂等仍是目前治疗肾病综合征的主要手段。激素和免疫抑制的使用的改善了患者预后，但治疗过程中出现的肝功能异常却是一项影响其用药效果的重要因素[2]。肾病患者反复复发，长期使用糖皮质激素，缺乏运动，可导致部分病人出现肥胖，脂肪肝。如果同时使用雷公藤多苷片，来氟米特片，环孢素A等易导致转肝酶升高，临床需要使用保肝药物来减少肝脏损害的发生。但以往有研究认为，由于甘草酸制剂具有类醛固酮激素样作用，可能会导致水肿加重，血压升高，低血钾。而在其说明书中也提到高血压、肾衰竭患者禁用，限制了其在肾脏病中的应用[3]。因此，本研究前瞻性观察了甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肾脏病合并肝功能异常患者的临床疗效，并重点观察其安全性和不良反应。

甘草酸二铵肠溶胶囊（甘平胶囊）为18α甘草酸二铵和磷脂酰胆碱（卵磷脂）合成的磷脂复合物，使药物的脂溶性显著增强，从而促进药物吸收，进而增强药物的药理作用与疗效，生物利用度大大提高[4]。本研究针对CKD合并肝功能异常患者进行研究，患者应用甘草酸二铵肠溶胶囊，治疗后肝功能均有明显好转，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶下降（P值< 0.01），表明该药可有效降低肾病患者的转氨酶，促进肝功能恢复，不良反应例数较少且症状较轻。

动物模型研究发现[5-6]，甘草酸类药物并无肾毒性，可能对肾缺血再灌注损伤（IRI）的保护有保护作用。本组40例患者治疗前后血清肌酐，肾小球滤过率（eGFR）的均无明显变化，其中5例患者用药前已有血肌酐增高，甘草酸二铵治疗后血肌酐保持穩定或轻微下降，无一例有明显升高。本研究观察时间较短，长期使用甘草酸二铵对肾功能的影响仍需进一步临床对照研究。

甘草酸类药物最常见的不良反应是类醛固酮增多症，主要的副作用是引起水、钠潴留，高血压或低钾血症，也有少数病例报告静脉使用甘草酸类药物可能引起严重过敏性休克[5]。本组患者中有2例出现低血钾，虽然患者同时使用了利尿剂，但也不能排除甘草酸二铵肠溶胶囊引起的低钾。甘草酸二铵肠溶胶囊主要成分为18α甘草酸异构体，导致低血钾作用弱于18-β异构体甘草酸，其引起的类醛固酮不良反应临床报道较少[16]。但对于长期大剂量使用甘草酸二铵肠溶胶囊的患者，用药期间应定期检查血清钾值和观察血压。

本文前瞻性观察40例肾脏病伴高血压或轻度肾功能不全的病人，采用甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，结果显示甘草酸二铵肠溶胶囊的在慢性肾脏病患者中降酶的临床疗效确切，且无明显的药物不良反应。低血钾，高血压的发生率并不高，并且经过治疗可以纠正，且对轻度肾功能不全的病人肾功能无影响。但本组患者病例数不多，肾功能损害程度较轻，对于中重度肾功能不全的病人（Scr>3mg/dl）仍需前瞻性临床研究加以证实。

总之，对于肾脏病伴高血压或轻度肾功能不全的病人，如果治疗需要，给予甘草酸二铵肠溶胶囊可有效改善肝功能，降低转氨酶，无明显不良反应。对伴有轻度肾功能不全患者的肾功能无影响。而对于合并高血压的患者，在血压控制正常后，仍可安全使用，但需注意观察血压。

参考文献：

[1]Chen K， Yang R， Shen F， Zhu HL .Advances in pharmacological activities and mechanisms of glycyrrhizic acid. Curr Med Chem. 2019， 11.. [Epub ahead of print]

[2]肖井杰，战学华.甘草酸类药物的不良反应.中国卫生标准管理，2017，8（4）：69-70.

[3]王利芬，侯燕玲.注射用复方甘草酸苷致过敏性休克1例报告.临床医药文献电子杂志，2018，5（71）：174，180.

[4]李洪英，李汉高，丁传华，张在丽.复方甘草酸苷致低血钾与横纹肌溶解1例并文献分析.中国药物应用与监测，2019，16（2）：112-116.

[5]田佳懿.异甘草酸镁影响血钾平衡病例分析.中国临床医生杂志，2017，45（2）：114-116.

[6]赖斌，王意，赵亮，邢颖.甘草酸二铵胶囊致长期低钾血症1例.医药导报，2018，37（3）：393-394.

[7]Subramanian S， Bowyer MW， Egan JC， Knolmayer TJ.  Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury with selectin inhibition in a rabbit model. Am J Surg. 1999;178（6）：573-6.

[8] Yokozawa T ， Liu ZW， Chen CP.  Protective effects of Glycyrrhizae radix extract and its compounds in a renal hypoxia （ischemia）-reoxygenation （reperfusion） model. Phytomedicine. 2000;6（6）：439-45.

作者简介：朱小丽：女，本科，主治医师，研究方向：肾脏病

通讯作者：李世军：男，博士，主任医师，研究方向：肾脏病，lisj8855@163.com