杨亚伟 陈健 李运婵 孙树玲 冯义

摘要：目的：通过对吸入用盐酸溴己新溶液的处方筛选及工艺研究，制定质量稳定可靠的生产工艺。方法：以性状、pH值、含量和有关物质为考察指标，通过影响因素实验，比较各处方的优劣。结果：选出制备吸入用盐酸溴己新溶液的最佳处方及工艺。结论：经过实验，处方及工艺稳定可行。

关键词：盐酸溴己新;吸入用溶液;处方;工艺

【中图分类号】R-09             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07-113-01

盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，分化裂解痰中粘多糖纤维。还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使其分泌出粘滞性较低的小分子糖蛋白，降低痰液粘稠度，促进咳痰。同时还能够刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，稀释痰液[1]。临床主要用于急性及慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等危重急症。

吸入用盐酸溴己新溶液最早由勃林格殷格翰开发上市，1963年在西班牙上市，1991年在日本上市，商品名Bisolvon®。国内目前没有吸入制剂上市。

1处方设计

根据原研说明书中提到处方中的辅料为羟苯甲酯和酒石酸。

1.1设计思路

盐酸溴己新在在水中极微溶解以及羟苯甲酯的溶解性较差，配制溶液时采用80℃注射用水进行溶解。相关资料显示盐酸溴己新的水溶液在光照条件下不稳定，同时配制不同pH值处方（2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，5.0），考察稳定性进而确定处方。

1.2过程及结果

盐酸溴己新2.0g，羟苯甲酯1.0g，酒石酸1.0g，用水溶解并稀释至1L，分别用0.1mol/L盐酸溶液和1mol/L氢氧化钠溶液调pH，放置影响因素[2]，根据试验结果对处方进行比较，确定处方组成。结果如下：

处方1的pH值过低，不适于临床应用;处方5-处方6含量和有关物质较差;处方2-处方4的pH值在文献pH范围内，最终选定处方3为最优处方。

2工艺研究

供雾化器用的液体制剂使用依从性较好，其被动吸入特性与其他主动吸入制剂相比较，使用难度较低，患者依从度较好，更适合于儿童和老年人。此类品种的生产过程与部分注射剂/滴眼液生产工艺类似，属于常规的无菌生产工艺[3]。在工艺研究方面着重对配液温度、物料加入顺序进行考察。

2.1配液温度考察

根据盐酸溴己新原料的性质，在水中极微溶解，以及羟苯甲酯易溶于热水的性质，考察40℃、60℃、80℃的水温对盐酸溴己新的影响，按照先加入酒石酸，再加入羟苯甲酯，最后加入盐酸溴己新的顺序试验现象如下：

经检测，不同水温配制的溶液性状、pH值、含量和有关物质均无明显差异，但是考虑到溶解时间及成本控制，选择80℃水进行样品配制。

2.2加入顺序的考察

根据处方中辅料种类有酒石酸、羟苯甲酯，试验如下：

经检测，按照两种不同的加入顺序配制的样品各项指标无明显差别。结合生产工艺，先加入盐酸溴己新溶解时间较长，最终选择工艺4。

2.3包材选择

根据盐酸溴己新溶液光照条件下变色的情况，在包材进行选择时一并考察棕色玻璃瓶与无色玻璃瓶，并放置影响因素。结果表明，棕色瓶经放置后有关物质明显优于无色瓶。

2.4灭菌参数选择

根据中国药典2020年版四部通则0111吸入制剂要求，吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂[4]。保证F0值≥8的情况下，最终确定灭菌条件为121℃，12min。

3 小试放大

根据上述试验筛选出最佳工艺流程为：①按照处方用量称取原、辅料，加入80%的注射用水，将酒石酸、羟苯甲酯、盐酸溴己新依次溶解;②定容，经0.45μm、0.22μmPES滤膜过滤;③用棕色瓶灌装，封口;④经121℃12min高压灭菌。根据最终确定处方及工艺步骤在实验室试制三批样品，检测结果表明，三批小试放大样品数据平行，重复性好。

4 讨论

經过对吸入用盐酸溴己新溶液的处方筛选和工艺研究，确定合理的工艺并与原研药的关键质量指标进行对比，结果表明，按照此工艺制备的样品放置稳定性实验后，含量及杂质控制水平同原研一致。

参考文献：

[1] 盐酸溴己新对慢性阻塞性肺疾病发作期疗效观察，临床医药文献杂志，2019，6（1）： 87- 88.

[2] 国家食品药品监督管理总局，化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（2015年第3号）[S]，2015.

[3] 供雾化器用的液体制剂（溶液型）仿制药药学研发的一般考虑，新药注册与审评技术，2019，28（18）：2197-2199.

[4] 国家药典委员会，中华人民共和国药典[S]，2020年版，北京：中国医药科技出版社，2020.