胡浩强，申淑景，李醒亚

(1.郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院 放疗科，河南 郑州 450052)

肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是肺癌的一种较为罕见的病理类型，最早于1991年由Travis等[1]报道。根据2015年WHO肺癌病理分类，LCNEC属于肺神经内分泌癌中的一种类型，其病理特点表现为具有神经内分泌细胞形态、瘤细胞体积较大、可见组织坏死、多见细胞核分裂、免疫组化可见嗜铬素、突触素或CD56等表达。Shah等[2]的一项回顾性研究显示，LCNEC约占肺神经内分泌癌的3%，在整体人群中的发病率由2000年的0.16/100 000增长到2015年的0.41/100 000，由于受小样本取材等影响，其与部分低分化癌难以鉴别，在人群中的实际发病率可能更高。对于早期LCNEC，手术治疗是基石，以手术治疗为中心的综合治疗可以获得约50%的5 a生存率[3-4]。但事实上，与小细胞肺癌类似，LCNEC分化程度比肺神经内分泌癌中的典型类癌及不典型类癌更低，同时细胞核有丝分裂易见，这些都导致LCNEC易发生转移。Yang等[5]的研究显示，约52.23%患者在确诊时已有远处转移，肝、骨、脑、肺是最为常见的远处转移部位。因转移性LCNEC较为罕见，缺乏关于全身治疗的前瞻性研究，探讨其预后相关因素并实施针对性干预十分重要。

1 研究对象与方法

1.1 数据收集通过SEER数据库(版本8.3.9)收集2010—2018年诊断为转移性LCNEC患者相关信息。纳入标准：(1)原发肿瘤位于肺及支气管；(2)具有远处转移病灶；(3)病理类型为LCNEC(ICD-O-3编码:8013/3)。排除标准：(1)存在多个原发肿瘤；(2)缺乏随访数据。筛选出513例患者，收集患者的年龄、原发病灶具体位置、原发病灶大小、远处转移情况、淋巴结转移情况及总生存期(overall survival，OS)等。OS定义为患者从确诊到任何原因导致死亡的时间，随访时间截至2018年12月31日。

1.2 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理数据。计数资料以频数(n)和百分比(%)表示，用χ2检验比较。单因素分析采用Log-Rank检验各组患者生存期差异，多因素分析采用Cox风险比例模型。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 513例转移性LCNEC患者的临床特征包括性别、年龄、原发病变部位、原发肿瘤直径、转移情况等。见表1。

2.2 生存分析结果年龄<65岁、无骨、肝、淋巴结转移患者OS更长(P<0.05)。患者的性别、种族、原发肿瘤部位、原发肿瘤直径、有无脑、肺转移均非影响OS的因素(P>0.05)，见表2。将单因素分析中对OS具有影响的指标纳入Cox风险比例模型进行多因素分析，结果显示，年龄<65岁、无骨、肝转移的患者预后更好，见表3。

表1 513例转移性LCNEC患者的临床特征(n，%)

表2 单因素分析转移性LCNEC预后相关因素分析

表3 多因素分析转移性LCNEC预后相关因素

3 讨论

LCNEC作为一种相对罕见的肺部恶性肿瘤，预后差，半数以上的患者在确诊时已发生远处转移，一旦发生远处转移，平均OS仅为5个月[2]，分析转移性LCNEC的临床特征及预后影响因素有助于改善患者预后。

本研究共纳入513例患者，转移性LCNEC在男性患者中更为常见，并且发病年龄相对较大(≥65岁)。既往文献报道LCNEC发病年龄较大，男性患者居多，并且大多有吸烟史[1,3,6]，与本研究结果相符。因SEER数据库未记录患者吸烟史，本研究未能对转移性LCNEC患者吸烟情况进行统计分析。既往有研究表明，约90%的肺癌与吸烟相关，吸烟者患肺癌风险是不吸烟者的20倍[7]，美国预防服务工作组推荐对每年吸烟≥20包，未戒烟或戒烟时间<15 a的50～80岁人群进行肺癌筛查[8]。我国2021肺癌筛查指南也建议对50～74岁的高风险人群行筛查[9]。因转移性LCNEC发病年龄较大，患者大多有吸烟史，并且单因素及多因素分析显示年龄<65岁为预后的有利因素，提示早期规范的肺癌筛查能有效改善预后。

本研究结果显示，转移性LCNEC原发部位大部分位于肺野外周，位于肺上叶最多，与Filosso等[10]的报道结果相符。有研究发现LCNEC原发病灶位于肺野中心(中央型)或肺野周围(周围型)具有不同的临床病理特征，周围型原发病灶者OS更长[11]。但在本研究中，单因素及多因素分析均未观察到原发病灶位置与预后的联系，这可能与不同研究对于中央型LCNEC与周围型LCNEC的界定并不完全相同有关。且本研究仅纳入了具有转移病灶的LCNEC患者，存在一定的选择偏倚。尽管如此，鉴于目前对转移性LCNEC的治疗并无统一的标准，同时有研究表明通过二代测序技术可将LCNEC划分为不同的亚组进行治疗[12-13]，所以，对不同的转移性LENEC，根据基因型的划分进行精准治疗可能会成为一个趋势。

LCNEC骨、脑、肝转移较肺转移更为常见，提示LCNEC易发生远处转移。Wang等[14]的研究显示，Ⅳ期LCNEC骨、脑、肝转移率分别为31.6%、34.2%、36.1%，与本研究结果一致。单因素及多因素分析显示，肝、骨转移为患者预后的危险因素，提示LCNEC伴肝、骨转移的患者预后更差，与Yang等[5]的研究结果一致。本研究未观察到转移性LCNEC脑转移与患者OS之间的联系，Rieber等[15]的研究显示，各分期LCNEC患者治疗后仅有25%的患者会发展至脑转移，所以并不推荐对所有LCNEC患者常规行预防性脑放疗。而对于已经存在脑部转移病灶的LCNEC患者，Kawabe等[16]的研究指出，脑部放疗有助于维持神经功能状态，延缓患者因神经系统病变而导致的死亡。目前对LCNEC脑转移的预防及治疗尚未达成共识，需要进一步的临床研究。

本研究局限：(1)回顾性收集SEER数据库中的病例信息，可能因回顾性研究的属性而导致偏倚，同时SEER数据库仅收录约30%的美国人口，不能分析整体人群发病情况；(2)SEER数据库未能记录如患者功能状态评分、吸烟史、合并症、肿瘤标志物情况、Ki-67表达情况及基因突变情况等，也不能获取患者具体的治疗方案信息，而这些都可能与患者预后相关。

综上所述，转移性LCNEC预后差，多见于老年男性，年龄≥65岁、骨、肝转移是转移性LCNEC预后的危险因素。早诊断、早治疗及对骨、肝转移病灶监测和预防性治疗有助于改善患者预后，延长生存期。