钱同刚，王 倩，李 娟，张 颖，翟丽莉

（1.河北省遵化市人民医院超声诊断科，河北 唐山064200；2.河北省唐山市妇幼保健院产科，河北 唐山063000；3.河北省唐山市人民医院麻醉科，河北 唐山063001）

胎儿生长受限是妊娠期常见的胎儿发育异常和生长迟缓现象，表现为胎儿的体质量低于同胎龄胎儿平均值的2个标准差［1］，是妊娠期胎儿死亡的主要原因，也是新生儿健康状况的主要影响因素。目前，胎儿生长受限在妇产科临床的总体发病率为5%～10%，已成为产科严重的并发症［2］。其发病机制尚未完全明确，目前认为主要与母体营养供应、胎盘因素、脐带因素等有关，最直接的原因是子宫－胎盘血流灌注不足导致胎儿营养缺乏［3］。基于此，应着力改善胎儿生长受限患者子宫－胎盘的血流情况，同时给予患者充足的营养供应，以改善胎儿的营养状况。既往研究中常在营养支持治疗基础上增加低分子量肝素、阿司匹林、丹参、硫酸镁等药物治疗，但总体疗效欠佳［4－5］。西地那非是磷酸二酯酶选择性抑制剂，具有血管扩张和增加血流的作用，既往用于勃起功能障碍的治疗，还能增加子宫血流，增强雌激素诱导的血管舒张作用［6］。本研究中对胎儿生长受限患者给予西地那非联合低分子量肝素治疗，观察临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：超声检测发现可疑胎儿生长受限，符合《胎儿生长受限专家共识（2019版）》相关诊断标准［7］；单胎妊娠；产前检查未见胎儿畸形等。患者自愿加入本项研究，能配合完成整个治疗及评估过程。本研究经医院医学伦理学委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：先天性染色体异常；胎儿畸形；合并高血压、糖尿病等并发症；伴精神障碍，不能配合治疗；对本研究拟用药物过敏；基础资料、临床资料缺失或不完整。

病例选择与分组：选取遵化市人民医院2018年4月至2020年4月收治的胎儿可疑生长受限的患者116例，随机分为观察组和对照组，各58例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝58）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝58）

1.2 方法

两组患者均给予胎儿生长受限的基础治疗，入院后予严密监护，患者取左侧卧位，视症状给予间断性吸氧，并予高蛋白和高能量饮食；并予低分子量肝素钠注射液（杭州九源基因工程有限公司，国药准字H10980114，规格为每支含1 mL∶2 500 IU）皮下注射，每次1 mL，每日2次。观察组患者加用枸橼酸西地那非片（广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，国药准字H20143255，规格为每片按C22H30N6O4S计50 mg）口服，每次25 mg，每日3次。两组均以2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

采用E8型彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司）检测胎儿发育指标，测量患者的宫高及胎儿的头围、腹围、双顶径、股骨长，并计算增长值。分别于治疗前后监测患者的脐动脉血流，记录胎盘血管指数，包括血管化指数（VI）、血管化－血流指数（VFI）、血流阻力指数（RI）。采集患者空腹静脉血各约3 mL，置含乙二胺四乙酸二钠抗凝管中，以5424R型台式高速离心机（德国Eppendorf公司）5 000 r／min离心10 min（离心半径8 cm），分离，得血清，以FMQ－9013C型放射免疫分析仪（福瑞润泽生物科技有限公司）检测胎盘表皮生长因子（EGF）、胎 盘 生 长 因 子（PLGF）、血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF）水平，试剂盒购自北京凯茵生物科技有限公司，操作步骤按试剂盒说明书进行。观察胎儿娩出后新生儿不良结局，包括胎儿窘迫、胎盘早剥、早产、新生儿窒息、低体质量新生儿等。观察患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。检验水准α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组胎儿发育指标比较（±s，cm，n＝58）Tab.2 Comparison of development parameters of fetus between the two groups（±s，cm，n＝58）

表2 两组胎儿发育指标比较（±s，cm，n＝58）Tab.2 Comparison of development parameters of fetus between the two groups（±s，cm，n＝58）

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表3 两组患者胎盘血管指数比较（±s，n＝58）Tab.3 Comparison of placental vascular indexes between the two groups（±s，n＝58）

表3 两组患者胎盘血管指数比较（±s，n＝58）Tab.3 Comparison of placental vascular indexes between the two groups（±s，n＝58）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4同。Note:Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4.

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表4 两组患者的生长因子水平比较（±s，n＝58）Tab.4 Comparison of growth factor levels between the two groups（±s，n＝58）

表4 两组患者的生长因子水平比较（±s，n＝58）Tab.4 Comparison of growth factor levels between the two groups（±s，n＝58）

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表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n＝58］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝58］

3 讨论

胎儿生长受限是一种病因机制复杂的妊娠期并发症，胎盘血流供应不足导致的胎儿营养补充缺乏是最直接原因［8］。故对其治疗可从补充机体的营养摄入、改善胎盘、脐带血流供应等途径着手。低分子量肝素是临床治疗胎儿生长受限的常用药物，其主要通过增加抗凝血酶Ⅲ活性，有效降低孕妇胎盘脐带血液黏稠度，减轻血管阻力，从而改善其血液高凝状态，有效促进患者的血液循环，增加胎盘的血流供应［8－9］。应用低分子量肝素还可维持血液流动的稳定性，调节宫内微环境，促进胎儿生长发育。但随着应用的增加，低分子量肝素对胎儿生长受限的缓解能力仍有不足，且仅从抗凝角度改善血流状态，对血液黏稠度不高的胎盘无改善效果。

表5 两组新生儿不良结局发生情况比较［例（%），n＝58］Tab.5 Comparison of incidence of adverse neonatal outcomes between the two groups［case（%），n＝58］

西地那非的既往适应证为男性勃起功能障碍，也有用于胎盘生长受限治疗的报道［10］。本研究中，观察组患者的宫高及胎儿的头围、腹围、双顶径、股骨长的增长值均明显高于对照组；超声检查发现，观察组患者的VI和VFI值均明显高于对照组，RI明显低于对照组。表明西地那非可改善胎盘的血流参数，促进胎儿发育。西地那非能通过抑制磷酸二酯酶而升高细胞内的鸟苷酸水平，进而增加机体一氧化氮的释放，促使血管平滑肌舒张，从而增加子宫胎盘的血流量；且可增强雌激素诱导的血管舒张作用［11－12］。另外，西地那非还可通过改善血管内皮细胞的功能，舒张患者子宫肌层分离出的小动脉，减小血流阻力，增加胎盘的血流灌注［13］。EGF和PLGF均为胎盘生长的重要生长因子，促进胎儿组织、器官的发育及功能成熟，诱导胎盘滋养细胞和内皮细胞的生长及分化。VEGF是血管生成的关键始动因子，促进血管增生与增加血管通透性［14］。本研究中，观察组患者的各项生长因子水平均明显高于对照组，表明西地那非能增加胎盘血管数量及血管壁的厚度，促进胎盘的生长。观察组胎儿窘迫、胎盘早剥、早产、新生儿窒息、低体质量新生儿等不良结局发生率均明显低于对照组，表明西地那非的应用能改善胎盘的血流供应，使胎儿能汲取充足的营养物质，满足胎盘的正常生长发育。胎儿的妊娠过程恢复正常，分娩后的不良结局也随之减少。且观察组增加西地那非治疗的不良反应未明显增加。

综上所述，西地那非联合低分子量肝素治疗胎儿可疑生长受限，能改善患者的脐血流参数，促进胎儿发育，上调生长因子水平，降低新生儿不良结局发生率。