毛静媛，李 明，潘 聪，杜满兴，王运平

(广东省中山市人民医院普通儿科，广东 中山 528400)

特发性中枢性性早熟是不存在显著器质性病变而出现的内外生殖器发育及第二性征的性早熟症状；其患儿会出现骨龄超前，骨骼生长加速等现象，但其生长期会缩短，从而影响患儿的最终身高[1]。同时，第二性征发育也会给患儿的成长造成较大影响。目前临床上常采用促性腺激素释放激素类似物进行特发性中枢性性早熟治疗，近年研究发现，该类患儿的维生素D水平普遍较低，所以有学者提出可以在促性腺激素释放激素类似物治疗的基础上加用维生素D治疗，以改善治疗效果[2]。为了探讨该联合用药的效果及安全性，本研究选择了我院收治的80例特发性中枢性性早熟患儿进行了研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已经医院伦理委员会批准，将我院2018年6月-2020年4月收治的80例特发性中枢性性早熟患儿随机分为对照组和观察组，各40例，对照组男8例，女32例，年龄9～11岁，平均(10.35±0.58)岁；观察组男9例，女31例，年龄9～11岁，平均(10.46±0.49)岁。两组患儿的基线资料差异不大(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

(1)纳入标准：①均符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识》(2015版)[3]中关于特发性中枢性性早熟的诊断标准：第二性征提前出现，线性生长加速，骨龄比实际年龄大1岁以上，HPGA(下丘脑-垂体-性腺轴)功能启动；②符合GnRHa(促性腺激素释放激素激动剂)治疗指征；③临床资料完整，可进行随访追踪；④患儿家属均知晓研究内容，并自愿签字同意研究。(2)排除标准：①靶身高低于同性同龄正常儿童2个标准差；②有家族性矮小史；③合并严重心肺功能障碍，血液系统疾病或生长激素缺乏；④对研究所用药物不耐受；⑤非自愿参与研究。

1.3 方法

(1)对照组采用促性腺激素释放激素类似物治疗，肌注注射用醋酸曲普瑞林(达菲林)(生产企业：法国IPSEN PHARMA BIOTECH-Sigens，进口药品注册证号：H20140298，规格：3.75mg)，首次剂量100μg/kg，最大剂量3.75mg/次，维持量80μg/kg，28d/次，持续治疗6个月。(2)观察组在对照组的基础上联合维生素D治疗，其达菲林用法用量同对照组，维生素D滴剂[生产企业：国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，批准文号：国药准字H35021450，规格：每粒含维生素D 400单位]，用量按照患者维生素D水平确定，如果维生素D水平低于37.5nmol/L，则800U/d口服；如果维生素D水平高于或等于50nmol/L，但低于250nmol/L，则400U/d口服；如果维生素D水平高于或等于250nmol/L，则不超过400U/d口服，持续治疗1年。

1.4 评价指标

(1)治疗前后分别依据骨龄评定手册[4]对患儿的骨龄进行测定，并通过Payley-Pinneau法预测成年身高(PAH)，同时，计算患儿的身高标准差分值(HtSDSBA),HtSDSBA=(测量身高-同龄平均身高)/同龄身高标准差。(2)治疗前后分别抽取患儿空腹外周血分离血清后，采用化学发光法检测LH(黄体生成素)、FSH(卵泡刺激素)以及E2(雌二醇)水平。(3)统计并比较两组的不良反应发生情况，比如皮肤红斑、轻度炎症、局部疼痛等。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后身体指标比较

治疗前，两组的骨龄、PAH及HtSDSBA指标无明显差异(P>0.05)；治疗后，除骨龄差异不大(P>0.05)外，其与指标均高于治疗前(P<0.05)，而且观察组的三项指标均优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后身体指标比较

2.2 两组患儿治疗前后体内性激素水平比较

治疗前，两组的LH、FSH、E2指标无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组的上述指标均低于对照组，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后体内性激素水平比较

2.3 两组患儿不良反应发生率比较

观察组的不良反应发生率稍低于对照组(10.00%vs15.00%)，但差异不明显(P>0.05)，见表3。

3 讨论

目前，临床普遍认为特发性中枢性性早熟是由于下丘脑过早分泌并释放促性腺激素释放激素，导致垂体分泌促性腺激素被激活，性腺发育异常所致。所以，特发性中枢性性早熟的治疗关键是降低患儿性激素水平，改善患儿最终成年身高，让患儿的身心状态恢复到其年龄该有的状态。促性腺激素释放激素类似物是临床首选的特发性中枢性性早熟治疗药物，可以有效控制垂体性腺激素的分泌，本研究所用的达菲林主要成分为醋酸曲普瑞林，其药效是天然促性腺激素释放激素类似物的15～200倍，因其具有更好的治疗效果，成为临床常用药物[5]。维生素D是人体内固醇类衍生物，近年来，研究发现，特发性中枢性性早熟患儿的维生素D水平普遍低于正常儿童，所以临床治疗提出可以通过补充维生素D来改善该病的治疗效果[6]。

本研究结果显示：治疗后，除骨龄差异不大(P>0.05)外，两组的PAH及HtSDSBA指标均高于治疗前(P<0.05)，且观察组的骨龄、PAH及HtSDSBA指标均优于对照组(P<0.05)。高宇[7]等人的研究结果显示：特发性中枢性性早熟女童采用促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗具有较好的安全性和有效性。这提示促性腺激素释放激素类似物联合用药治疗特发性中枢性性早熟具有较好的疗效，这是因为：促性腺激素释放激素类似物可以持续对垂体中的GnRH受体产生作用，控制FSH和LH分泌，抑制HPG功能，进而延长骨龄成熟和骨生长时间，避免骨骺过早融合，以此改善最终身高。同时，治疗后，两组的LH、FSH、E2指标均低于对照组，且观察组低于对照组(P<0.05)。张荣华[8]等人的研究结果显示：相比单一曲普瑞林治疗，采用维生素D联合曲普瑞林治疗性早熟女童可以更好的降低患儿血清性激素水平。这说明，维生素D联合促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟，可以更好的降低患儿性激素水平，治疗效果更好。此外，两组不良反应发生情况比较显示：观察组的不良反应发生率稍低于对照组(10.00%vs15.00%)，但差异不明显(P>0.05)。这说明两种治疗方式的不良反应发生率相似，联合用药不会增加不良反应，安全性较高。

综上所述：特发性中枢性性早熟采用维生素D与促性腺激素释放激素类似物联合治疗的效果显著，可以有效改善身体指标，降低体内性激素，且安全性较高。