张雨婷

湖北省中医院老年病科(湖北 武汉 430074)

随着人口老龄化，老年医学中的认知功能障碍(Cognitive Impairment，COI)已成为全世界日益严重的公共卫生问题，COI不仅降低老年人生活质量，增加老年人跌倒风险和对护理的依赖，同时COI作为痴呆症的预警信号，贯穿痴呆症的始终[1]，极大增加了家庭和社会的经济负担。全身性炎症与认知功能减退关系紧密，在老年群体中，两者常相伴发生，相互影响形成恶性循环[2]。因此，本研究选取老年住院患者为研究对象行横断面研究，探讨外周炎性指标中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、C－反应蛋白(CRP)与认知功能间的关系，进一步为临床治疗和预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年1月－2019年12月于湖北省中医院老年病科住院的患者为研究对象，纳入标准:①年龄≥60岁；②无沟通障碍，且可配合完成老年综合评估；③无严重的精神疾患；④患者或家属知情同意。排除标准:①严重的内科疾病:如严重心、肝、肾脏疾病，包括心功能2－4级、ALT或AST值为3倍以上正常值、血清肌酐(Scr)＞177μmol/L；②过去3个月内服用非甾体抗炎药、免疫抑制剂的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 评估工具

1.2.1.1 老年综合评估(CGA)系统 一般情况资料包括年龄、性别、教育水平、吸烟饮酒史、高血压病史、近一年跌倒史、多种合并症(≥3种)、多重用药情况(≥5种)。

1.2.1.2 简易精神状态检查量表(MMSE) 包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力5个分项，总分30分，根据文化水平将认知功能障碍的标准定为文盲≤17分，小学≤20分，中学(包括中专)≤22分，大学(包括大专)以上≤23分。

1.2.2 生化检查 抽取清晨空腹静脉血，血液样本立即送往医院的临床实验室进行生化分析，使用检测仪器为Sysmex XE－2100血液分析仪分析常规血液参数。CRP检测采用单向免疫扩散法，检测仪器为AU 5400全自动生化分析仪。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0统计学软件，计量资料用均数±标准差(±s)表示，若符合正态分布则采用独立样本t检验，否则采用Mann－Whitney U检验，分类资料用百分比(%)表示，组间差异比较用χ2检验。采用Logistic回归分析确定NLR、CRP是否是COI的独立危险因素，运用皮尔逊相关性分析研究年龄、性别等因素对外周炎性水平的影响，运用受试者工作特征曲线(ROC)评估NLR、CRP水平对老年认知功能减退的预测价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共评估217例老年患者，其中COI 138例，认知功能正常(CG)79例，COI组高脂血症、糖尿病、脑梗死患者比例，NLR、CRP水平，近一年跌倒史、近一年重大事件发生率均高于CG组，MMSE低于CG组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组一般情况及临床特征比较

续表1

2.2 临床特征与认知功能的多因素相关性分析通过二元Logistic回归分析发现NLR是老年COI的独立危险因素(P＜0.05)，见表2，图1，提示NLR水平升高、年龄越大的老年人认知功能减退的风险越大。森林图显示NLR、CRP水平在COI组和CG组的粗略(未调整)和调整后的OR，见图2。虽然COI与CRP升高相关(粗OR:1.259，95%CI:1.119，1.416，P＝0.08)，校正了可能的干扰因素后，OR的95%CI与无效竖线相交，提示CRP对认知功能减退的影响易受混杂因素的干扰。

图1 NLR和CRP森林图分析

表2 临床特征与认知功能的二元Logistic回归分析

2.3 各因素与NLR的相关性分析通过斯皮尔曼相关性分析研究年龄、性别、吸烟、跌倒情况、基础疾病等因素对外周炎性水平的影响，发现患高脂血症或患糖尿病与NLR水平具有显著相关性，其中患高脂血症与NLR水平呈中等强度正相关(r＝0.423，P＜0.001)，患糖尿病与NLR水平呈较弱强度正相关(r＝0.349，P＜0.001)，提示在一定程度内，当患有高脂血症或糖尿病时，NLR水平随之升高的可能性越大。而患有脑梗死病史以及近一年跌倒史与NLR水平无相关性(P＞0.05)。

2.4 ROC曲线分析及截断点的选择通过ROC曲线分析得出NLR判断COI与否的临床诊断截断值为2.022，灵敏度和特异性分别为0.812，0.810，曲线下面积为0.854。CRP曲线下面积为0.714，截断值为1.705，灵敏度和特异性分别为0.710，0.671，见图2。

图2 ROC曲线分析

3 讨论

炎症与COI是老年人常见的健康问题，与其生活质量密切相关。随着老年人免疫功能的衰退[3]，许多因素如糖尿病、肥胖、心血管疾病等易使老年人处于全身炎症状态。而机体炎症在COI的发病和发展中起重要作用。因此，了解全身炎性标志物与COI之间的关系对于疾病的早期预防和及时治疗具有重要意义。

NLR在指示机体炎症方面有几个优点。首先，它避免了单个白细胞亚型绝对值可能受感染或液体失衡(如脱水)影响的缺点[4]。此外，NLR反映了两条互补的免疫途径，中性粒细胞负责先天性免疫，淋巴细胞主要介导适应性免疫反应。在急性炎性应激下，它们能够迅速激活并迁移至损伤或感染部位清除病原体[5]。但当机体免疫系统抵抗力不足或持续暴露于感染或损伤造成的慢性炎性状态中，嗜中性粒细胞大量活化，同时糖皮质激素反应性减弱造成外周血淋巴细胞募集能力下降和免疫抑制[6]，从而血液中的中性粒细胞上升和淋巴细胞下降，NLR比值升高。

本研究发现外周炎性指标NLR升高与老年COI具有显著相关性。机体炎性状态下，活化的中性粒细胞通过粘附和破坏血管内皮组织以降低血脑屏障通透性，使免疫细胞向中枢募集导致神经系统的免疫激活，从而释放神经毒性物质破坏神经元以及突触结构的完整性，降低了神经元之间的传导速度和连接强度，从而阻滞了记忆的形成[7]，降低了学习能力以及检索回忆的能力，使老年人出现COI的表现。研究显示[8]COI患者外周血中NLR比值、炎性细胞因子、同型半胱氨酸、CRP、干扰素－γ水平升高。这与本研究结果一致。同时本研究发现，当患有糖尿病、高脂血症，老年人外周炎性水平越高，出现认知功能减退的可能性越大。这可能是由于在糖尿病患者中，游离脂肪酸升高，胰岛素抵抗导致促炎性细胞因子分泌增加、AGE和RAGE产生以及内质网应激从而诱发全身性炎症，并且机体内过多的甘油三酯积聚和胆固醇失衡可引发机体炎症，导致外周血NLR指数升高[9]，从而加剧了外周与中枢免疫系统之间的串扰，久而不愈则导致了慢性神经炎症，继而加重了老年人的COI。

NLR升高反映了先天性免疫和适应性免疫失衡，提示了免疫系统抵抗力不足，无法充分响应炎症的慢性炎症状态。CRP是一种急性期反应蛋白，通过激活补体级联来清除病原体，CRP半衰期较长，较为稳定，是一种较敏感的急性炎性生物标记物[10]。通过二元Logistic回归分析校正混杂因素后，发现NLR升高与老年COI显著相关，而CRP对老年认知功能的影响受到混杂因素的干扰，这可能是由于CRP对急性反应较为敏感，如呼吸系统感染、牙周炎、急性疼痛等因素皆可导致CRP的迅速升高，并且由于急性炎性应激迅速激活免疫系统以清除病原体和修复损伤的组织，如果清除成功则恢复免疫系统的稳态，无法进一步对老年人认知功能造成影响，所以CRP水平的升高不是老年COI的独立危险因素。而慢性炎症会导致超负荷的小胶质细胞突起回缩，吞噬凋亡细胞碎片和修剪突触能力减弱，抑制了海马区的神经发生和突触可塑性[11]，最终导致老年人的认知功能下降。因此可能导致机体处于慢性炎症状态的危险因素比如糖尿病、高脂血症等均可作为预警信号或干预目标来缓解全身炎症以及预防COI的发生。

综上可见，具有较高的NLR水平的老年住院患者发生认知功能减退的可能性更大。因此，对于外周炎症指标NLR升高的老年患者应特别重视其认知功能的评估并及早干预。本研究存在一定局限性，本研究为横断面，尚不能明确NLR升高与COI之间是否存在因果关系。可能需要更进一步纵向队列研究并扩大样本量来评估NLR、CRP和老年COI的关系。