王赫男 王亮

在目前的血液系统恶性肿瘤靶向治疗中，直接刺激癌细胞线粒体凋亡途径是一种新的治疗策略。B细胞淋巴瘤因子2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）家族是细胞内源性凋亡信号转导通路中的关键凋亡因子，BCL-2家族蛋白功能缺失也是众多血液系统恶性肿瘤的特征之一。BCL-2是目前主要研究的拮抗凋亡的抗肿瘤靶点，可在多种内源和外源压力下保护肿瘤细胞逃避凋亡，在多种血液系统恶性肿瘤中均呈不同程度高表达，其相应靶点抑制剂也已有众多临床前及临床研究［1］。维奈克拉（Venetoclax，ABT-199）是第一个上市的BCL-2选择性抑制剂，目前主要被批准用于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）的治疗。为了更好地理解这一新型治疗策略的前景，本文就BCL-2抑制剂的作用机制、研发过程及其在血液系统恶性肿瘤中的关键临床研究数据作一简要综述。

1 BCL-2家族与血液系统恶性肿瘤

1.1 BCL-2蛋白家族及调控机制

BCL-2基因最早在滤泡性淋巴瘤（follicular lym-phoma，FL）t（14：18）染色体易位中被发现［2］，其致癌机制与早期发现的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）、髓细胞增生原癌基因（myelocytomatosis oncogene，MYC）等不同，不是通过促进细胞增殖，而是通过抑制细胞凋亡使肿瘤细胞在没有高增殖的情况下累积。BCL-2是第一个被发现与细胞凋亡有关的哺乳动物基因，随后引发了一系列关于凋亡的研究，并因此逐渐认识到逃避细胞死亡是癌症的重要标志，也是许多血液系统恶性肿瘤的重要特征。

BCL-2蛋白家族主要调控内源性细胞凋亡过程，即调控线粒体/细胞色素c介导的凋亡通路。……