李 昊 综述 胡章学 审校

膜性肾病(MN)是一类由免疫复合物(IC)介导的肾小球疾病,分为原发性(primary MN, PMN)与继发性(secondary MN, SMN)两类。其主要的病理特征为光镜下肾小球基膜(GBM)增厚,钉突形成,免疫荧光下可见免疫球蛋白(Ig)与补体呈颗粒状沉积,电镜下可见电子致密物沉积于上皮下[1]。IC的沉积引发补体激活,导致了足细胞损伤,增加了肾小球对血浆蛋白的通透性,可发生肾病综合征,部分患者可进展至终末期肾病(图1)。一项纳入了1980年～2010年相关研究的系统评价估计MN的发病率为1.2/100 000[2],在肾小球疾病中仅次于IgA肾病。我国的一项单中心流行病学调查发现相比于1979年～2002年,2003年～2014年肾脏疾病谱中MN占原发性肾小球肾炎的比例增高约1倍,且在14～24岁年龄段增幅最大[3]。

图1 不同靶抗原相关膜性肾病的致病机制

原位存在或定植于足细胞上的抗原与自身抗体结合形成IC于原位沉积是MN发病的关键环节。MN相关的靶抗原及自身抗体的研究始于1959年的Heymann肾炎模型[4],及其之后中性内肽酶(NEP)的研究[5],都为足细胞上的抗原可以作为循环抗体的靶点提供了依据。直至2009年,Beck等[6]的研究确认了M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2receptor,PLA2R)是大多数MN患者的靶抗原,为寻找MN相关靶抗原的研究掀开了新的篇章。之后,一系列新的靶抗原相继被鉴定发现,这包括了超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2, SOD2)、醛糖还原酶(aldose reductase,AR)、α-烯醇化酶(α-enolase,αENO)、阳离子牛血清白蛋白(cationic bovine serum albumin, C-BSA)、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(lecithin:cholesterol acyltransferase,LCAT)、1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A, THSD7A)、Exostosin1/Exostosin2(EXT1/EXT2)、神经表皮生长因子样蛋白1(neural epidermal growth factor-like 1protein, NELL-1)、信号素3B(semaphorin 3B, SEMA3B)、神经细胞粘附分子1(neural cell adhesion molecule1, NCAM1)、原钙粘蛋白7(protocadherin 7, PCDH7)等。其中,PLA2R、THSD7A相关的MN分别占PMN的70%～80%、1%～5%,仍有部分抗原未知[7]。……