魏桂玲 叶 红 石彩凤 陶 玲 许方方 曹红娣 杨俊伟

近年来,血浆置换的技术模式不断更新,由初始的单膜血浆置换(TPE)发展至双重血浆置换(DFPP)。TPE在丢弃体内含有高水平致病因子血浆的同时需要补充同等体积的血浆或白蛋白。由于TPE需要耗费大量血制品,同时存在血制品过敏等风险,临床广泛应用受到一定限制。DFPP可根据致病物质分子量大小选择不同孔径的血浆成分分离器,选择性清除血浆中大分子致病物质,保留相对分子质量较小的正常成分,故DFPP不依赖大量血制品,同时可增加高致病性抗体的清除率,临床具有更好的应用前景[1]。

高脂血症是指血液中一种或多种脂质成分异常增加, 如血清总胆固醇(TC) 或三酰甘油(TG) 水平过高和(或)血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 水平过低[2]。既往研究显示DFPP可迅速降低家族性高胆固醇血症患者的血清TC,安全性高[3-4]。随着人们生活方式及饮食结构的变化,高三酰甘油血症患者逐渐增多,易导致急性胰腺炎、心脑血管意外等严重并发症。快速降低血清TG水平也成为脂源性急性胰腺炎治疗的重要措施之一。重度高三酰甘油血症(HTG)指血清TG>1 000 mg/dl(11.3 mmol/L),成人发病率约为0.4%[5]。传统意义上降脂治疗主要依赖他汀类、贝特类降脂药,降脂作用缓慢且存在肝损害等风险。HTG是我国最常见的脂质代谢异常,药物保守治疗达标率不高。因此,本研究拟通过回顾性分析DFPP在难治性HTG患者中的疗效及安全性,为难治性HTG的治疗提供一定的参考依据。

对象和方法

研究对象2016年1月至2020年6月在南京医科大学第二附属医院肾脏病中心因难治性高脂血症行DFPP治疗的患者。

难治性高脂血症诊断标准: 慢性HTG患者,经过降脂药物保守治疗三月后,血清TG>5.6 mmol/L;诊断急性胆源性胰腺炎患者,入院保守治疗24h后,血清TG>5.6 mmol/L。

研究方法

DFPP方案 签署知情同意书后予中心静脉留置双腔导管或股静脉穿刺作为血管通路,采用 Plasauto IQ21(日本,旭化成)血液净化装置,低分子肝素抗凝[首剂15～20 IU/kg,追加量5～10 IU/(kg·h)],治疗过程中使活化凝血时间延长1.0～1.5倍以上。一级细胞成分分离器为OP-08W(旭化成),二级成分分离器为EC-50W(旭化成)。血流量设置为120～150 ml/min,一级滤器血浆分离流量为30～40 ml/min,二级滤器再循环流量为60 ml/min,弃浆速度为5 ml/min。处理血浆达1.5倍血浆容量时即结束治疗。单次治疗过程中共补充人血白蛋白10g(图1)[6]。

图1 难治性高脂血症双重滤过血浆置换模式图[6]

观察指标

有效性指标 主要观察指标包括治疗前、后血清TG、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;次要观察指标包括治疗前、后血清免疫球蛋白、血清白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原水平。

安全性指标 治疗过程中观察患者的生命体征(如心率、血压、呼吸、脉搏等),以及低血压、过敏反应、导管感染、出血等不良反应。

计算公式单次治疗下降百分率(R)=(1-治疗后浓度/治疗前浓度)×100%;血浆容量(PV,ml)=[1-红细胞压积(Hct)]×[b+(c×体重kg)],b值:男性为1 530,女性为864,c值:男性为41,女性为47.2。

统计学方法采用《SPSS 16.0》软件包进行统计分析。计数资料以均数±标准差或中位数表示; 计量资料以百分率或构成比表示,自身前后比较采用配对t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者的一般临床特征11例难治性高脂血症患者共接受25例次DFPP治疗,其中男性9例(81.8%)、女性2例(18.2%),平均年龄为(44.0±3.0)岁,首发病以急性胰腺炎最常见(5例,45.5%),其次为2型糖尿病(3例,27.3%),膜性肾病、妊娠状态、家族遗传性高脂血症各1例(9.1%)。中心静脉留置双腔导管9例,股静脉穿刺2例。

DFPP治疗的有效性评估主要观察指标:单次DFPP治疗后TC、TG、LDL-C、HDL-C均显著下降(P<0.05,表1、图2)。DFPP治疗前、后TC分别为12.8±1.5 mmol/L和6.2±0.8 mmol/L,下降率50.8%±15.2%; TG分别为28.5±5.2 mmol/L和9.6±1.7 mmol/L,下降率61.2%±16.2%;LDL-C为2.2±0.2 mmol/L和1.2±0.1 mmol/L,下降率44.5%±21.8%;HDL-C为0.9±0.09 mmol/L和 0.6±0.05 mmol/L,下降率31.2%±21.6%(表1、图2)。

表1 双重滤过血浆置换治疗前后实验室指标变化

图2 双重血浆置换治疗前后血脂水平的变化

次要观察指标 DFPP对血清白蛋白、免疫球蛋白IgG无明显影响,而免疫球蛋白IgA、IgM显著下降,下降率为46.4%±16.3%,54.3%±22.5% (P<0.01)(表1、图3)。DFPP对IgM的清除,单次治疗下降率>50%,与TC、TG的降低水平一致。

DFPP治疗的安全性DFPP治疗过程顺利,治疗及后期随访中均未发生低血压、呼吸困难、感觉异常、导管感染、出血、血栓等不良反应事件。DFPP治疗前后血小板无明显下降(P>0.05)。纤维蛋白原、球蛋白治疗后较治疗前下降,下降率分别为41.8%±18.7%、24.3%±15.6%(P<0.05),但仍在安全范围,且患者在次日基本恢复至治疗前水平(图3、4)。

图3 双重滤过血浆置换治疗前后Alb、Glb、CRP及PLT的变化

随访情况11例患者平均随访观察24.8±15.7月。其中病例1～3在门诊规律随诊,定期复查血脂,根据TG水平定期行DFPP治疗。病例4-10分别以急性胰腺炎、2型糖尿病起病,单次行DFPP治疗可迅速降低TG,动态监测TG无明显反弹,目前通过饮食、药物控制,监测TG在目标范围,未再行DFPP治疗。病例11为妊娠期女性,以急性胰腺炎起病,检查发现重度HTG,予DFPP治疗两次,产后多次复查TG正常(表2)。

图4 双重血浆置换治疗前后免疫球蛋白及Fib的变化

表2 11例难治性高脂血症患者随访情况

讨 论

血脂异常是最常见的代谢性疾病之一,与动脉粥样硬化型心血管疾病的发生发展密切相关。LDL-C水平升高是心血管事件的独立危险因素。他汀类药物可以有效降低LDL-C并降低心血管事件的发生率。然而,尽管对心血管疾病传统危险因素的综合控制已经取得成效,经过积极的针对传统危险因素的治疗,如肥胖、高血糖、高胆固醇血症等,患者仍存在发生大血管及微血管事件的风险,该类风险与诸多因素相关。HTG作为我国最常见的血脂异常,与心血管疾病风险的相关性值得重视。此外,值得警惕的是,HTG已经成为我国急性胰腺炎的第二大常见病因。当血清TG>5.6 mmol/L时,除了心血管疾病风险增加外,急性胰腺炎风险亦明显增高。与其他病因引起的急性胰腺炎相比,HTG诱发的胰腺炎具有易重症化和易复发等特点[7-9]。

多项研究均已证实,HTG与心血管疾病风险增加密切相关,是心血管疾病的独立危险因素。在LDL-C达标的情况下,应积极控制TG水平。而在2型糖尿病患者中,HTG与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展相关,是糖尿病微血管病变的重要危险因素。贝特类药物可以有效降低TG并升高HDL-C,单用或与他汀联用可有效改善血脂异常。我国HTG患病率高,经他汀类和贝特类药物治疗后仍有大量的患者TG未达标,且部分患者因不良反应增加而不能耐受药物治疗[10]。

血浆置换治疗HTG的报道并不少见,尤其是HTG诱发的重症急性胰腺炎。早期病例报道显示,血浆置换能快速降低TG水平并缓解临床症状。近期的系统性综述也表明,大多数HTG性胰腺炎患者在经过1-2次血浆置换后血清TG平均下降85.4%,同时伴有临床症状或实验室指标的改善。ASFA最新指南已经将HTG性胰腺炎列为血浆置换的III类适应证。尽管尚无足够的RCT证据支持它是治疗HTG相关性胰腺炎的最佳方案,但临床上可以个体化选择应用。既往研究显示DFPP能够选择性的去除HTG患者血脂成分而不需要血浆,迅速降低血清TG水平,加快腹痛症状的缓解并缩短住院时间[7-9],而DFPP治疗HTG也是成功治疗脂源性胰腺炎的关键[11-12]。

本研究发现,单次DFPP治疗后血清TG平均下降率为61.2%,TC平均下降率为50.8%,证实了DFPP治疗HTG的有效性。我们的研究结果与Kyriakidis等[13]和Syed等[14]的结果一致,他们发现在起病后48h内进行DFPP治疗可显著降低TG水平(P<0.05)。此外,我们也发现在DFPP治疗前后血清白蛋白较前无明显下降,一方面跟我们选择EC50滤器相关,另一方面考虑与治疗过程中补充人血白蛋白相关。

因此,DFPP能快速降低难治性高脂血症患者的TC和TG水平,改善脂质代谢紊乱,安全性高[15-17]。DFPP治疗的不良反应仍有报道,以低血压、呼吸困难、感觉异常、血管通路导致的血栓、感染事件最为常见[1]。本研究中未发现上述相关不良事件,进一步提示DFPP在该类人群中应用的安全性。然而,本研究为小样本回顾性观察研究,在随访过程中仅观察了单次DFPP治疗的效果。对于DFPP是否能够改善难治性HTG患者的长期预后,尚需大样本随机对照临床试验的证实。