曾 蕊 徐秀莲

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院 皮肤病研究所，南京，210042

反应性肉芽肿性皮炎(reactive granulomatous dermatitis, RGD)可能代表一类与机体潜在炎症过程相关的组织学反应模式[1]，主要包括栅栏状中性粒细胞性肉芽肿性皮炎(palisaded neutrophilic granulomatous dermatitis, PNGD)、间质性肉芽肿性皮炎(interstitial granulomatous dermatitis, IGD)以及间质性肉芽肿性药物反应(interstitial granulomatous drug reaction，IGDR)。这三类疾病在临床表现及组织病理学上存在许多相似之处，诊断容易出现混乱，都常与系统性疾病、恶性肿瘤或药物等相关，治疗也以伴随的系统性疾病为主。因此Rosenbach等[2]于2015年提出将这三类疾病统一命名为RGD，以避免临床诊断的困难，为治疗提供方向。RGD临床及组织病理学表现多样，因此诊断具有一定难度，且RGD多伴有潜在的系统性疾病，一旦确诊后，及时发现并治疗相关系统性疾病对患者的预后及生存尤为重要。为此本文将反应性肉芽肿的分类及相关进展综述如下。

1 栅栏状中性粒细胞性肉芽肿性皮炎

栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎于1994年由Chu等[3]首次提出并命名，在此之前，曾有多位学者以不同病名报道该病，包括皮肤血管外坏死性肉芽肿、Winkelman肉芽肿、类风湿性肉芽肿、栅栏状肉芽肿及Churg-Strauss肉芽肿等。

1.1 病因及发病机制 PNGD的病因及发病机制尚未明确，目前认为其可能与中性粒细胞异常激活、循环免疫复合物沉积、迟发性超敏反应以及小血管炎相关[2]。

据相关文献报道，PNGD绝大多数与潜在的系统性疾病相关，其中最常见为结缔组织病(系统性红斑狼疮、系统性硬化症、未分化结缔组织病、ANCA相关性血管炎、干燥综合征)，其次为炎症性关节炎(类风湿关节炎、强直性脊柱炎)、淋巴组织增生性疾病(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)，此外还有少数与其他自身免疫病(溃疡性结肠炎、克罗恩病、白塞病)、感染(亚急性心内膜炎、肝炎、链球菌感染、艾滋病)及药物(肿瘤坏死因子抑制剂、别嘌呤醇)相关[4]。有学者提出PNGD可能是一种与系统性疾病相关的非特异性免疫反应[5]。PNGD相关的系统性疾病多数可引起小血管病变，Misago等[6]发现PNGD早期多见真皮内小血管炎改变，推测真皮内发生的白细胞碎裂性血管炎可能是PNGD发生的起始因素，随后慢性炎症引起胶原变性及纤维化，表现出PNGD各阶段的病理特征。PNGD多伴有免疫性疾病，部分患者皮损组织病理可见变性胶原及真皮血管壁上免疫球蛋白、补体和纤维蛋白原沉积。Bremner等[7]认为PNGD可能由沉积的免疫复合物激活补体及中性粒细胞，损伤真皮胶原引起局部免疫反应导致肉芽肿形成。Kim等[8]观察到1例PNGD患者皮损中存在CD8+T淋巴细胞浸润，已知CD8+T淋巴细胞相关的迟发性超敏反应与肉芽肿形成密切相关，因此他们推测CD8+T淋巴细胞介导的迟发性超敏反应可能与PNGD的发生相关。Terai等[9]注意到2例伴有SLE的PNGD患者皮损中存在大量CD163+的M2型巨噬细胞浸润，已有研究表明血浆中M2型巨噬细胞释放的可溶性CD163(sCD163)的浓度与SLE及RA的疾病活动度存在联系，系统性疾病加重时PNGD也可出现进展，因此他们提出假设认为M2型巨噬细胞可能在PNGD发病中起到一定作用。

近年来，随着PNGD与恶性肿瘤(特别是血液系统的恶性肿瘤)的相关报道不断增加，一些学者认为PNGD可能是恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病等)表现在皮肤上的一种副肿瘤综合征[10]。这些恶性肿瘤一般预后较差，因此中老年PNGD患者出现无明显诱因的发热、乏力、盗汗及体重下降等全身症状时，在排除常见的免疫性疾病的同时需要进一步完善血液系统相关恶性肿瘤的筛查。全面查体十分必要。

1.2 临床表现 PNGD临床十分少见，Maurelli等[11]检索分析了1994年至2017年报道的60例PNGD病例，其中男女比例约为1∶3，年龄范围为10～81岁，平均年龄47.3岁。PNGD的典型皮损表现为大小不等的肤色至红色丘疹或斑块，中央见继发溃疡或结痂，形成脐凹。皮损常对称分布于上肢伸侧，尤其是肘部及肢端，还可见于头部、躯干和臀部。PNGD还有其他皮损表现，包括荨麻疹样环形斑块、丘疹结节、水肿性红斑、蝶形红斑以及条索状结节[12]。皮损通常无明显症状，偶有瘙痒[13]和触痛[14]。

1.3 组织病理学表现 PNGD的组织病理特征呈谱系改变，可能与活检部位皮损处于不同疾病阶段有关。PNGD早期表现为真皮内广泛的中性粒细胞浸润，可见多数核碎片，有时见白细胞碎裂性血管炎改变，及真皮乳头水肿。充分发展期皮损特征为组织细胞和中性粒细胞呈栅栏状排列，中央见变性的胶原纤维和纤维蛋白沉积，中性粒细胞较早期减少，无明显白细胞碎裂性血管炎改变。晚期皮损表现为真皮内典型的栅栏状肉芽肿形成伴有少量散在分布的中性粒细胞和变性胶原，周围可有少量黏蛋白和纤维化[3]。此外，真皮内还可见淋巴细胞及巨噬细胞浸润[9]。

1.4 诊断及鉴别诊断 PNGD皮损表现多样，诊断需结合临床表现及病理检查。需与以下疾病相鉴别：结节病、Sweet综合征、间质型环状肉芽肿和类风湿结节。结节病临床表现分布于四肢的红褐色至紫红色的丘疹/斑块，但结节病常伴有全身症状，可有发热、虹膜睫状体炎、腮腺炎和肺部表现。组织病理为真皮内非干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿，周围通常无明显淋巴细胞及浆细胞浸润。Sweet综合征以发热、白细胞升高、疼痛性红色丘疹、结节和斑块以及弥漫分布于真皮上层的中性粒细胞浸润为特征。间质型环状肉芽肿病变范围局限，常可见大量黏蛋白沉积，缺乏中性粒细胞浸润及血管炎改变。类风湿结节炎症区域多为皮下组织比PNGD累及范围更深。

1.5 治疗与预后 PNGD是一种良性疾病，有20%的自愈率，其病程长短不一，最快可在1周内消退[15]。PNGD可存在反复发作，常与基础疾病控制不佳或感染相关[1]。极少数患者可因基础疾病引起的严重并发症而死亡[14]。PNGD治疗原则主要在于发现并控制潜在的系统性疾病[16]。因此，建议PNGD患者需完善相关系统检查，包括血常规、免疫学检查(抗核抗体、ANCA、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体)和胸片，考虑与肿瘤相关时还需行骨髓检查、淋巴活检或免疫电泳。目前已报道许多药物治疗方案，这些药物主要在于控制基础疾病，包括羟氯喹、环磷酰胺[9]、秋水仙碱[11]、非甾体类抗炎药[5]、阿扎胞苷[13]、阿霉素、长春新碱和利妥昔单抗[10]。针对皮损本身的治疗有局部或系统性使用糖皮质激素[17]和氨苯砜[18]。

2 间质性肉芽肿性皮炎

间质性肉芽肿性皮炎这一术语最早于1993年由Ackerman等[4]命名并使用，而在此之前与PNGD相似，其命名也曾不断变化，包括线状环状肉芽肿、线状风湿结节、伴有关节炎的IGD、伴有条索状皮损及关节炎的IGD及阿克曼综合征等。

2.1 病因及发病机制 IGD具体病因及发病机制仍不清楚，目前考虑可能与免疫、肿瘤、药物和食物等因素相关。

绝大多数IGD患者伴发有不同的系统疾病，最常见的是炎性关节炎(主要为类风湿关节炎)，其他还包括结缔组织疾病(系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病)、血液系统疾病(淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征)、实体肿瘤(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、食管癌)和一些其他疾病(自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎、糖尿病、白癜风)等。部分IGD患者还考虑与药物(肿瘤坏死因子抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂)、食物(大豆)相关[4]。IGD相关疾病中多为免疫性疾病，故部分学者认为，IGD可能是某些自身免疫性疾病在皮肤上的非特异表现，当系统疾病减轻时，皮损也可自行消退[19]。许多学者关注到IGD相关系统疾病与PNGD存在一定重叠，并认为IGD可能与PNGD类似始于某种血管损伤或免疫复合物沉积引起的皮肤反应。真皮血管中的免疫复合物引起炎症反应、胶原损伤以及接下来的肉芽肿形成[2]。近年来随着肿瘤免疫治疗的发展，其表现在皮肤上的副作用逐渐被报道。目前报道的与IGD相关的药物有PD-1抑制剂(纳武单抗，nivolumab)[20]、生物制剂(托珠单抗，tocilizumab)[21]和溶瘤病毒(talimogen laherparepvec)[22]。相关研究表示，免疫检查点抑制剂引起的免疫相关副作用机制可能与T细胞针对正常和患病组织中存在的抗原活性的上调，以及抗体结合PD-1、PDL-1及CTLA-4后引起的补体介导的炎症反应的增强有关[23]。这也进一步提示IGD与人体免疫之间存在着密切关系。

2.2 临床表现 IGD可见于各年龄段，其中以中年女性居多(男女比约为1∶3)，儿童中极少见。其临床表现多样，常见皮损为多发的肤色至红色或紫罗兰色的丘疹和斑块，好发于躯干及四肢近端，呈对称分布，常无明显症状，也可有瘙痒或疼痛。其典型皮损为分布于躯干两侧的较为坚硬的条索状皮损，即“绳索征”(the rope sign),仅见于10%的患者[24]。其他表现还包括红色水肿性结节/斑块[25]、环形浸润性红斑[26]、中央消退外周围排列成环的粉色丘疹[27]、棕色环状斑块[28]等。

2.3 组织病理学表现 IGD的组织病理学表现为真皮胶原纤维束间不同程度的炎细胞浸润，以CD68+的组织细胞为主，围绕在点状变性胶原周围。有时见组织细胞围绕在变性胶原纤维周围形成花环状排列，在花环结构的周围可存在裂隙，称为“悬浮征”，见于2/3的IGD患者。多数患者还可见血管周围和间质中淋巴细胞浸润。但通常无明显血管炎改变[24]。中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润极少见，这点可与PNGD鉴别。常缺乏黏蛋白沉积，可与GA鉴别[27]。

2.4 诊断及鉴别诊断 IGD诊断主要依据其临床及组织病理表现。其鉴别诊断包括类脂质渐进性坏死、PNGD、间质型环状肉芽肿、间质型硬皮病等。类脂质渐进性坏死好发于胫前的境界清楚、表面光滑的黄色斑块，可见毛细血管扩张。组织病理见真皮内渐进性坏死灶及纤维化区，周围可见肉芽肿浸润。PNGD常见弥漫性中细胞浸润及血管炎表现。间质型环状肉芽肿一般不伴有系统疾病，其浸润局限于真皮上层，常有明显黏蛋白沉积。间质型硬皮病真皮内可见明显胶原纤维增生，间质内见淋巴细胞浸润。

2.5 治疗及预后 IGD预后良好，2/3患者在3月至3年内可达到完全缓解。剩余约30%患者出现1～36个月慢性反复病程。其存在一定的自愈倾向[19]，考虑由药物引起的IGD在停药后可自行消退[27]。IGD的发展与基础疾病密切相关，其治疗原则以明确并控制系统疾病主。目前报道的治疗方案多旨在控制基础疾病，相关药物有系统性糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤[1]、利妥昔单抗、苯达莫司汀[10]、柳氮磺吡啶[29]、伊马替尼[30]等。还有报道表示IGD伴肺肿瘤患者在接受肿瘤切除术后皮损消退[31]。外用糖皮质激素一定程度上也可治愈或缓解皮损[32]。

3 间质性肉芽肿性药物反应

有学者认为IGDR是区别于药物诱导型IGD的一种独立疾病。1998年Magro等[33]报道了20例患者在接受不同药物治疗后引起的皮肤间质性肉芽肿性改变，临床表现可与IGD相似，但组织病理学上与IGD存在差异，因此他们首次提出了间质性肉芽肿性药物反应(IGDR)这一概念。但仍有部分学者将两者混淆，归为一类讨论。

3.1 病因及发病机制 IGDR的发生与药物密切相关， 目前报道的相关药物有钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞、降血脂药、抗组胺药[34]、抗抑郁药(丙米嗪)[35]、抗癫痫药(托吡酯)[28]、利尿剂(氢氯噻嗪)[36]、中药制剂[37]、免疫靶点抑制剂[38]和博舒替尼[39]等。其具体发病机制尚不清楚，考虑可能与机体对药物的超敏反应相关。随着免疫检查点抑制剂的应用增加，与皮肤相关的不良反应相继报道，有学者提出其机制可能为免疫检查点抑制剂阻断了CD4+Th1细胞的抑制信号，引起了T细胞增殖活化，从而导致巨噬细胞的聚集和激活，形成肉芽肿改变[38]。

3.2 临床及组织病理学表现 IGDR发病较少，目前尚没有相关好发人群调查。其临床表现可与IGD相似，为红色至紫色的斑块，常呈环状排列，好发于皮肤皱褶处，如腋窝和腘窝，也可累及四肢近端、手掌和脚底。皮损还可有其他表现，包括有银屑病样鳞屑附着的红色斑块[36]、红色浸润性丘疹/斑块[39]、红皮病样、结节性红斑样、泛发性红色丘疹/斑片、掌跖疼痛性丘疹/斑块[35]。

其组织病理表现为真皮内弥漫性间质性组织细胞和淋巴细胞浸润，有时见肉芽肿及多核巨细胞，可见胶原及弹力纤维变性。50%伴有嗜酸粒细胞浸润。50%伴有淋巴细胞异型，位于间质内或表皮真皮交界处，可有亲表皮性。伴有界面皮炎改变及坏死的角质细胞形成。一般无血管炎和黏蛋白沉积。

3.3 诊断及鉴别诊断 IGDR诊断主要依据患者临床表现、组织病理及用药史。其鉴别诊断包括蕈样肉芽肿、DRESS综合征、IGD。蕈样肉芽肿表皮基底层可见异型淋巴细胞，伴有显著的亲表皮现象及Pautrier微脓肿。DRESS综合征除了有皮肤表现，还有发热及系统受累表现，死亡率较高。IGD组织病理中常无嗜酸粒细胞浸润及异型淋巴细胞。

3.4 治疗及预后 IGDR皮损的发生可历时较长，有调查提示，皮损可发生在服药后4周至25年(平均5年)，并且在停药1～40周(平均8周)后得到缓解[36]。IGDR多与药物的使用相关，及时明确相关药物并停药有助于皮损的缓解及消退[21]。当因各种原因无法停止使用相关药物或无其他替代药时，外用糖皮质激素或口服糖皮质激素、氨苯砜和阿利维A酸对IGDR有一定缓解作用[36，39]。

4 总结

RGD作为近年来一个新提出的术语，涵盖了PNGD、IGD及IGDR。其在临床和组织病理表现以及相关系统疾病上存在明显的重叠之处，诊断主要依据临床及组织病理，因此具有一定难度，三者区别见表1。但其治疗原则基本相同，以发现并治疗潜在的系统性疾病为主。当临床上遇到难以分类的肉芽肿性皮炎时，RGD这个总称即可进一步的检查及治疗提供方向。

表1 PNGD、IGD及IGDR的区别