周兴丽 詹同英 李 薇

四川大学华西医院皮肤性病科，四川大学华西医院罕见病中心，四川成都，610041

硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)作为皮肤科常用的免疫抑制剂应用已近60年。AZA是6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)的前体药物，进入体内后首先转化为6-MP，经代谢产生嘌呤类似物干扰核苷酸利用，影响细胞分化从而发挥细胞毒性免疫抑制作用。AZA相关的不良反应主要有血液学毒性、肝毒性、胃肠道反应等，其中特别是血液学毒性严重限制了AZA在临床的应用。本文就AZA的药物代谢及作用机制、皮肤科的应用、不良反应及预防综述如下。

1 AZA的药代动力学及作用机制

1.1 药代动力学 AZA进入体内后约88%迅速经过消化道吸收且不透过血脑屏障，约12%通过胃肠道排出。吸收后的AZA在体内被广泛代谢，只有约2%左右的AZA以未发生变化的形式通过尿液排泄。AZA的代谢相当复杂，涉及多种酶的介导。首先AZA在体内被普遍存在的巯基化合物迅速的非酶裂解转化为6-MP。随后，6-MP在体内经历三种相互竞争的酶代谢过程：①在次黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下转化为非活性产物6-硫尿酸(6-thiouric acid, 6-TUA); ②在巯嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)作用下转化为非活性产物6-甲基巯嘌呤(6-methylmercaptopurine, 6-MMP)；③在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)的作用下转化为6-巯基次黄嘌呤核苷单磷酸(6-thio-inosine monophosphate, 6-TIMP)，再经次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和鸟嘌呤核苷单磷酸合成酶(guanosine monophosphate synthetase, GMPS)的作用下转化成6-硫鸟嘌呤核苷单磷酸(6-thioguanosine monophosphate, 6-TGMP)，6-TGMP在磷酸激酶作用下转化为6-硫鸟嘌呤核苷二磷酸(6-thioguanosine diphosphate, 6-TGDP)和6-硫鸟嘌呤核苷三磷酸(6-thioguanosine triphosphate, 6-TGTP)[1,2]。

1.2 作用机理 6-TGMP、6-TGDP、6-TGTP统称为6-TGNs，6-TGNs是巯嘌呤类药物发挥生物学作用的有效活性产物，其中又以6-TGDP 和 6-TGTP 为产生药理活性的主要来源。……