臧 箫 宋平平 朱慧英 杜东红 施仲香

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院，山东省皮肤病性病防治研究所)，济南，250022

Stevens-Johnson综合征(stevens-johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是以表皮剥脱、黏膜损害为特征的重症药疹，其治疗包括糖皮质激素、人免疫球蛋白、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)拮抗剂、血浆置换等。依那西普、英夫利昔单抗等TNF-α拮抗剂已经应用于治疗SJS/TEN，但是应用于儿童病例较少报道。本文报道一例阿达木单抗联合糖皮质激素治疗Stevens-Johnson综合征的儿童患者，获得良好效果。

1 临床资料

患者，女，6岁。体重24 kg。因“全身散在红斑、水疱伴发热4天”入院。患者4天前因咳嗽口服“小儿化痰止咳颗粒”、“阿莫西林胶囊”后，眼部分泌物增多，后全身出现散在分布的红斑、水疱伴瘙痒、发热，体温最高达39.8℃。当地医院给予“利巴韦林、头孢曲松、帕拉米韦”等药物治疗，效果欠佳。2天前口唇出现红肿、水疱、糜烂，双眼睑水肿，因疼痛而张口困难、难以饮食。既往体健，家族中无类似病史。体格检查：神志清楚，表情痛苦，言语困难。皮肤科情况：全身散在分布大小不一的红斑，边界清楚，部分红斑中央见米粒至黄豆粒大水疱，尼氏征阳性，可见表皮剥脱(图1a)。双眼睑水肿，分泌物增多，眼部黏膜无糜烂。口唇红肿，可见水疱、糜烂，表面大量黄白色分泌物(图1b)。口腔黏膜糜烂，表面见片状白色污物。外阴、肛周红斑、糜烂，表面少量脓性分泌物。皮疹约占体表面积8%。实验室检查：血常规、肝肾功能、血糖、电解质、尿常规、血凝常规无异常。CRP 22.51(0～8.2)mg/L，血沉 28(0～20)mm/h。血清肠道病毒71型、单纯疱疹病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等的抗体均阴性。甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋体等抗体、TB-IGRA均为阴性。口腔念珠菌检查、口唇细菌培养阴性。组织病理(左上肢)示：表皮坏死，基底细胞液化变性，真皮浅层轻度淋巴样细胞浸润；DIF：表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性。符合多形红斑(图2)。根据病史、临床表现及病理检查结果诊断为SJS综合征。入院第一天开始给予甲泼尼龙40 mg/d、人免疫球蛋白(10 g/d×5)，一周后仍有少量新发皮损(图3)，口唇疼痛剧烈，无法进食、饮水。入院第7天给予皮下注射阿达木单抗(生产厂家：AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4UB, United Kingdom 英国；产品批号：11084XH15)40 mg，第8天红斑颜色开始变淡，水疱干涸结痂，口唇疼痛缓解，可进食、饮水，第10天甲泼尼龙40 mg/d改为32 mg/d，后逐渐减量至停用，第14天给予皮下注射阿达木单抗20 mg，皮疹逐渐完全消退，留有色素沉着斑(图4)，第19天出院，后未出现病情反弹。

图1 1a：双眼睑水肿。口唇红肿，可见水疱、糜烂，表面大量黄白色分泌物；1b：全身散在分布红斑、水疱，尼氏征阳性

图3 入院1周后双手有新发红斑、水疱 图4 4a：口唇黏膜痂皮脱落；4b：全身皮损消退，留有色素沉着斑

2 讨论

SJS/TEN是药疹中较严重的类型，发生率低但死亡率高，以广泛的表皮剥脱、黏膜损害及系统受累为特征，皮损呈特征性的靶形损害，可伴有发热等系统症状。几乎所有SJS/TEN患者均出现眼部、口腔及生殖器黏膜受累，眼黏膜受累常与眼干、结膜炎、角膜糜烂、倒睫等后遗症相关，重者可导致失明[1]。

SJS/TEN发生率大约为200～700万人/年，其中SJS约是TEN的三倍[2]。最常引起SJS/TEN的药物有抗惊厥药、别嘌醇、磺胺类药物、抗生素、扑热息痛/对乙酰氨基酚、奈韦拉平、非甾体类抗炎药、造影剂等。SJS/TEN存在一定的遗传相关性，近年来发现中国汉族、泰国、马来西亚及南印度人HLA-B*1502与芳香族抗惊厥药、中国汉族HLA-B*5801与别嘌醇、欧洲人HLA-B*5701与阿巴卡韦、HLA-A*3101与卡马西平等相关[2]。

近年来一些研究发现可用于诊断及预测SJS/TEN预后的生物标志物，但其目前尚处于研究阶段，未在临床中使用。Tipia等[3]发现CCL-27在SJS/TEN患者皮损中高表达。Wang等[4]发现SJS/TEN患者血清中CCL-27的浓度升高且与疾病活动度相关，认为CCL-27是由皮损中的角质形成细胞产生并释放入血液循环中。此外，研究还发现白细胞介素-15、galectin-7、RIP3等都与SJS/TEN的疾病严重程度相关[1]。

SJS/TEN的治疗首先要停用可疑致敏药物，给予对症支持治疗。黏膜受累患者需加强护理，防止形成瘢痕或粘连。目前SJS/TEN的治疗主要为糖皮质激素、人免疫球蛋白、免疫抑制剂(如环孢素)等，病情重者可进行血浆置换。

血浆和疱液中的巨噬细胞、角质形成细胞可以释放TNF-α，诱导角质形成细胞凋亡[5]，进而导致表皮坏死及剥脱。TNF-α拮抗剂近年来被发现可应用于治疗SJS/TEN且取得良好效果。目前TNF-α拮抗剂有两类，第一类是TNF-α受体与Fc段形成的融合蛋白，如依那西普(etanercept)、来那西普(lenercept)；另一类是抗TNF-α单克隆抗体，如英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、阿达木单抗(adalimumab)。Zhang等[6]回顾了27篇应用TNF-α拮抗剂治疗SJS/TEN的文献，共纳入91例患者，TNF-α拮抗剂(依那西普、英夫利昔单抗)作为单一疗法、二线治疗或联合治疗，结果发现79例(86.8%)患者反应良好，出院时几乎没有不良反应和并发症。台湾一项随机对照试验纳入96例患者，比较依那西普和糖皮质激素在治疗SJS/TEN中的有效性，结果发现依那西普大大降低患者死亡率[7]。

目前TNF-α拮抗剂用于治疗儿童SJS/TEN的报道较少，Scott-Lang等[8]成功用英夫利昔单抗5 mg/kg治疗了1例7岁的TEN儿童，在单次静脉注射免疫球蛋白2 g/kg无效后，使用英夫利昔单抗5 mg/kg单次注射，水疱不再新发，且口腔黏膜溃疡逐渐愈合。

根据现有文献，用于治疗SJS/TEN的TNF-α拮抗剂多为依那西普和英夫利昔单抗[6]，未见应用阿达木单抗治疗的病例报道。阿达木单抗是一种重组人源化的IgG1单克隆抗体，FDA已批准的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性炎症性肠病、化脓性汗腺炎、幼年特发性关节炎、斑块状银屑病、银屑病关节炎、葡萄膜炎等，此外，研究发现其用于治疗中性粒细胞性皮肤病(如坏疽性脓皮病、白塞病)、韦格纳肉芽肿病、结节病、天疱疮、多中心网状组织细胞增生症、斑秃等疾病时也有良好疗效[9]。Baillis等[10]应用阿达木单抗治疗1例十余岁的非裔HSV相关的多形红斑患儿，该患儿口唇黏膜反复红斑、糜烂2年，单次应用阿达木单抗40 mg后皮损即完全消退。为本例患儿应用阿达木单抗治疗提供了依据。

既往应用阿达木单抗治疗儿童药疹的病例极少。本例患者应用糖皮质激素、人免疫球蛋白治疗1周后皮损改善不理想。应用阿达木单抗治疗，皮疹迅速改善，效果良好。但应用阿达木单抗治疗儿童SJS/TEN的疗效及安全性还有待进一步临床证实。