周国庆，刘锦霞，胡维维，彭巧玲，孙芳

美国心脏病学会鼓励探索妇科疾病相关的心血管疾病风险因素。子宫切除是妇科最常见的手术，美国每年大约有60万女性行子宫切除手术，中国在100万以上，已获得广泛认可[1]。女性绝经前卵巢切除后雌激素迅速下降，导致心血管疾病、痴呆及远期死亡风险显著增加，因此绝经前子宫切除保留卵巢己成为临床共识[2]。但近来一些研究[3-4]发现，单独子宫切除也可增加心血管疾病的风险。而Rocca等[5]综合自己著名的梅奥卵巢切除与衰老的队列研究(MCSO)和丹麦国家临床随访资料后发现，绝经前单独子宫切除也可导致认知损害及痴呆的风险增加。动物实验[6]显示，大鼠子宫切除后的空间记忆减退，提示子宫与卵巢、垂体及下丘脑是一个神经内分泌整体，可反馈、影响认知功能。但也有研究[7-8]未肯定子宫切除与脑血管疾病及痴呆的关系。本文采用病例对照研究，观察绝经前子宫切除女性亚临床脑血管病情况及认知功能的变化，并探讨其机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2017年5月至2020年1月本院妇产科、神经科门诊就诊的具有绝经前子宫切除病史的女性患者67例为子宫切除组，均为子宫良性病变且保留双侧卵巢。其中子宫肌瘤41例(61.2%)，肌腺病15例(22.3%)，子宫内膜不典型增生5例(7.4%)，子宫出血2例(2.9%)，其他良性病变4例(5.9%)。患者子宫切除年龄为26～46岁，平均(40.8±7.2)岁。选择同期年龄、教育、体重指数、高血压史匹配的67名女性为对照组。纳入标准：(1)身体一般情况良好，教育年限≥6年，绝经后2年且年龄≥55岁；(2)同意进行相关临床检查、脑血管及认知功能检查。排除标准：(1)有严重慢性疾病，包括糖尿病、慢性肝肾疾病、临床脑卒中、脑外伤等；(2)避孕药物用药史，绝经后接受雌激素治疗，服用阿司匹林等抗血小板聚集药物，服用他汀药物；(3)有影响认知功能检查的疾病。入组者均签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 于就诊当日采用自制问卷获得一般资料，包括年龄、教育年限、慢性疾病史，测量并计算体重指数。由妇产科专科医生详细询问、记录患者的初潮年龄、妊娠生育史、避孕药物用药史、雌激素替代治疗病史及妇科手术史。累积妊娠时间包括流产时的妊娠时间。

1.2.2 头颅MRI及MRA检查 于就诊当日采用GE Signal 3.0 T MRI机行头部MRI及MRA检查，行T1加权成像、T2加权成像、DWI、Flair扫描，层厚5 mm，间距1 mm。MRA采用三维时间飞跃法，管腔缩小≥50%为血管狭窄。脑白质损害(WML)指脑室旁或皮质下深部区域T2加权成像呈高信号的影像学改变。参照Fazekas半定量评分方法进行评分：(1)脑室旁：0分为无病变，1分为帽状或铅笔线样，2分为光滑晕状，3分为不规则向深部白质延伸；(2)深部白质：0分为无病变，1分呈现点样病灶，2分为病灶出现融合趋势，3分为病灶呈片状融合。将脑室旁与深部WML评分相加为总分，轻度为0～2分，中度为3～4分，重度为5～6分。腔隙性脑梗死为圆形或卵圆形，直径3～15 mm，分布于皮质下，T2加权像呈高信号、T1加权像及Flair序列呈低信号。

1.2.3 颈部彩色多普勒超声检查 于就诊当日应用Philips iU 22超声诊断仪对患者进行检查，采用L12-5探头，频率为12 MHz。由专业超声科医师操作，检查部位包括双侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉及其分叉部。颈动脉斑块定义为颈动脉系统的任意一个血管节段存在突入管腔的回声结构，表面不光滑或局部颈动脉内膜中层厚度≥1.3 mm。

1.2.4 血脂测定 于就诊当日采集患者空腹静脉血3 ml，并使用日本Hitachi 7600全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)指标。患者存在以下任何一项异常为血脂异常：TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，LDL-C≥4.14 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L。

1.2.5 认知功能检查 于就诊当日对患者进行认知功能检查，包括词语学习及词语延迟测验、言语流畅性测验、符号数字替代测验、积木试验及MMSE。(1)词语学习及词语延迟测验[9]：要求被试者读出10个双字组成的名词，连续学习并回忆3次，延迟5 min后回忆10个词，中间穿插其他认知检查，评分为回忆词语的正确数；(2)言语流畅性测验：要求被试者在1 min内列举尽可能多的动物，分数为动物数；(3)符号数字替代测验：要求被试者在90 s内将印刷好的符号转化为数字，分数为正确转化数；(4)积木试验：按韦氏智力量表中文修订版方法进行评价。(5)MMSE：包括记忆力、时间定向力、地点定向力、注意力与计算力、命名等11个条目，总分30分。

2 结 果

2.1 子宫切除组与对照组临床特征的比较 见表1。子宫切除组与对照组的年龄、教育水平、体重指数、初潮年龄、累积妊娠时间、血压、血脂水平及高血压和血脂异常的比率差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 子宫切除组与对照组临床资料比较[x±s,例(%),n=67]组别年龄(岁)教育(年)体重指数(kg/m2)初潮年龄(岁)累积妊娠时间(月)高血压收缩压(mmHg)子宫切除组65.9±3.710.1±2.824.1±2.915.3±1.910.4±3.320(29.9)135.2±15.2对照组65.6±3.610.0±2.923.8±2.815.2±2.110.8±3.720(29.9)131.1±14.9P值0.610.850.580.910.551.000.13组别舒张压(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)血脂异常子宫切除组87.5±8.21.61±0.754.01±1.051.37±0.422.74±1.0720(29.9)对照组85.4±8.51.53±0.694.12±1.181.39±0.352.62±1.0117(25.4)P值0.150.520.550.790.500.70 注:1 mmHg=0.133 kPa

2.2 子宫切除组与对照组亚临床脑血管病情况的比较 见表2。与对照组比较，子宫切除组的WML比率及颈部血管斑块比率显著增加(均P<0.05)。两组腔隙脑梗死、颅内血管狭窄比率差异无统计学意义(均P>0.05)。

表2 子宫切除组与对照组亚临床脑血管病比较[例(%),n=67]组别颈动脉斑块1个≥2个总数腔隙脑梗死1个≥2个总数子宫切除组20(29.9)10(14.9)30(44.8) 11(16.4)8(11.9)19(28.4)对照组11(16.4)6(9.0)17(25.4)9(13.4)6(9.0)15(22.4)P值0.1000.4250.0290.8090.7790.552组别WML轻度中度重度总数颅内血管狭窄子宫切除组15(22.4)12(17.9)9(13.4)36(53.7)7 (10.4)对照组11(16.4)7(10.4)4(6.0)22(32.8)4(6.0)P值0.5130.3220.2420.0230.531

2.3 子宫切除与WML及颈动脉斑块发生的Logistic回归分析 见表3。多因素Logistic回归显示，子宫切除在调整年龄、高血压、血脂异常后仍是WML(OR=2.85，95%CI：1.340～6.073，P=0.007)和颈动脉斑块(OR=2.98，95%CI：1.335～6.640，P=0.008)的危险因素。

表3 脑白质损害及颈动脉斑块危险因素分析组别WMLOR值95%CIP值颈部斑块OR值95%CIP值年龄1.1201.011～1.2410.0311.1601.041～1.2930.007高血压2.9451.297～6.6900.0102.9751.230～7.1930.016血脂异常1.3210.567～3.0750.5192.5311.008～6.3530.048子宫切除2.851.340～6.0730.0072.981.335～6.6400.008

2.4 子宫切除组与对照组认知功能的比较 见表4。与对照组比较，子宫切除组的词语学习、动物流畅、符号数字转换测验评分明显降低(均P<0.05)。两组间延迟回忆、积木试验及MMSE评分差异无统计学意义(均P>0.05)。

表4 子宫切除组与对照组认知功能比较(x±s,分,n=67)组别词语学习延迟回忆符号数字动物流畅积木试验MMSE子宫切除组16.6±2.45.8±1.331.6±5.617.6±3.425.7±6.527.8±1.4对照组17.7±2.86.3±1.634.4±6.618.9±3.227.8±7.828.1±1.3P值0.020.140.010.030.090.33

3 讨 论

心脑血管病及神经变性病的发病存在男女性别差异，探寻不同性别的危险因素对疾病防治有重要意义[8,10]。雌性激素具有抗凋亡、抗氧化、抗炎性反应、保护神经元等多种作用，女性绝经后机体老化加速，痴呆、心脑血管等疾病风险增加，因此无明确卵巢癌风险的女性绝经前子宫切除手术应尽量保留卵巢以维持体内雌激素水平。但由于单纯子宫切除可能引起血中雌激素的下降，其远期影响受到关注[2]。近来研究[11]发现，单纯子宫切除与高血压、肥胖及高血脂等心血管危险因素有关。瑞典国家队列研究[12]及台湾的大宗临床观察[13]均发现子宫切除患者的卒中危险增高。Ding等[3]的研究发现，在调整心血管病危险因素后，子宫切除仍是冠状动脉硬化性疾病的危险因素。但也有研究[7-8]没有发现子宫切除与心血管病及卒中的相关性。

WML、腔隙性脑梗死常存于健康老年人中，属于脑小血管病变，与卒中发生及知功能损害密切相关[14]。颈动脉斑块是反映动脉硬化的指标，也是卒中的危险因素。本文选择有绝经前子宫切除病史且身体一般情况良好的女性为病例组，并将年龄、教育、体重指数及高血压病史匹配者设为对照组。为了进一步控制影响脑血管病的混杂因素，排除了有糖尿病等慢性疾病史者及服用阿司匹林、他汀类药物者。排除曾服用避孕药及绝经期曾接受激素替代治疗的患者，避免了雌激素对结果的影响。高血压属于高患病率疾病，对血管病变的影响明确，故本研究对两组的患病率进行了匹配。本研究所选对象平均年龄为65岁，是亚临床脑血管病变的高发年龄，这有利于在有限样本量情况下提高统计效率。本研究结果显示，在两组基本临床资料无显著差异情况下，子宫切除组的WML及颈动脉斑块比率较对照组明显增多。进一步多因素Logistic回归分析发现，调整高血压、年龄、血脂异常后子宫切除仍是WML及颈动脉斑块的危险因素。本研究结果与既往研究[11]中黑人女性子宫切除是颈动脉斑块独立危险因素的结果相符合，而子宫切除与WML关系尚未见报道。

子宫切除对亚临床血管病变影响的原因尚不清楚，涉及的机制包括：(1)子宫切除后卵巢血供减少，可能促进卵巢功能早衰引起雌激素减少，加速心脑血管动脉硬化[2]；(2)女性正常月经时铁的丢失能减少低密度脂蛋白的氧化，进而延缓动脉硬化进展，而子宫切除干扰了这一过程[15]；(3)子宫具有内分泌功能，可能影响前列腺素、血管活性肽、P物质的合成释放及肾上腺、甲状腺功能，子宫切除后内分泌改变可能促进血管硬化进程[16]；(4)子宫切除后保留的附件可能导致输卵管积水，进而诱发慢性炎性反应，促进动脉硬化[17]。子宫肌瘤、子宫内膜异位症是子宫切除的常见手术指征，二者均与心血管疾病的发病有关[15-16]。最近Mu等[16]的大宗队列研究发现，调整心血管危险因素后子宫内膜增生仍是冠心病的危险因素，鉴于子宫疾病与心血管病的直接关系，认为子宫切除可能只是一个中介者，而非致病因素，子宫本身的疾病可能在心脑血管病变中发挥更为关键的作用。本研究的子宫切除女性中，因子宫肌瘤及属于子宫内膜异位症范畴的子宫肌腺病而手术者分别占41例(61.2%)及15例(22.3%)。尽管患者均在绝经前进行了子宫切除，但这些疾病的发病机制与全身内分泌激素及慢性炎性反应有关[15-16]，其与远期动脉硬化形成的关系尚不明确，因此本文认为尚不能排除子宫疾病本身对WML及颈动脉斑块形成的影响。

Hogervorst[18]对两个平均随访时间为20年的大宗临床资料进行分层分析，结果显示绝经前子宫切除增加早发型痴呆的风险，认为这对临床妇科手术实践有重要意义。但在另一项病例对照研究[19]中，平均年龄51岁时行子宫切除的患者远期Alzheimer’s病(AD)的发病率并无增加，说明当体内为低水平雌激素状态时，子宫切除对认知功能无显著影响。最近的动物实验[3]显示，大鼠子宫切除后卵巢无明显变化，但卵泡刺激素升高，2个月后空间学习及记忆明显减退。本研究中，子宫切除者的平均年龄为(40.8±7.2)岁，子宫切除组的词语学习、符号数字及动物流畅试验评分较对照组明显减少，支持绝经前子宫切除对认知功能有远期影响。子宫分布有促性腺激素及性激素受体，受周围及中枢神经支配，与卵巢、垂体及下丘脑构成一个的神经内分泌整体。子宫切除可能引起神经内分泌、神经信号传导的改变，进而影响认知功能[6]。有研究[19]发现，卵巢切除后引起的女性雌激素急剧下降与AD病理累积程度相关。本研究认为，子宫切除可能通过加速脑血管病变及改变雌激素相关的神经内分泌途径影响认知功能。子宫切除手术对女性健康的远期影响值得进一步研究。