张婷雪，张会娟，余勤，孙良阁，栗夏莲，翟绍忠，秦贵军

(郑州大学第一附属医院 内分泌科，河南 郑州 450000)

Graves病(Graves’ disease，GD)是一种器官特异性自身免疫性疾病，是临床上常见、多发的内分泌系统疾病，且发病率呈升高趋势，在女性中更为常见。GD的发病原因是多因素的，包括免疫调节基因及非遗传因素，如社会心理因素、吸烟、性别等[1]。甲状腺激素水平升高引起的多系统兴奋和高代谢是其主要特征。国内外的临床观察和实验室研究发现，GD可引起不同程度的肾损伤。但临床工作中GD相关性肾病较少见，且肾病起病隐匿，很难发现，而GD患者主要以甲状腺疾病为主诉就诊，患者往往出现明显的肾功能不全症状后才到肾脏疾病专科就诊。GD导致肾损伤的具体机制尚不清楚，目前治疗尚未得到共识。有关GD患者甲状腺激素及甲状腺自身抗体与肾功能各项指标的相关性研究，目前国内还相对少见。本研究选取了329例GD并甲亢患者，同时选取89例健康体检者作为对照，对GD患者的甲状腺激素及甲状腺自身抗体与肾功能相关指标进行了相关分析，探讨GD患者甲状腺激素及甲状腺自身抗体对肾功能各项指标的影响，为早期发现GD患者的肾脏异常提供线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2019年1月至2020年12月郑州大学第一附属医院内分泌科收治的329例GD并甲亢患者为甲亢组。同时选取在医院体检的健康人89例为对照组。两组研究对象均接受游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及尿素、肌酐、尿酸、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)检测，甲亢组329例患者接受抗甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase antibody，TPOAB)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAB)检测，其中67例患者接受胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)检测。237例患者接受甲状腺刺激性抗体(thyroid stimulating antibody，TSAB)检测，其中53例患者接受Cys-C、β2-MG检测。177例患者接受促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAB)检测，其中67例患者接受Cys-C、β2-MG检测。对照组89例均接受Cys-C、β2-MG检测。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(2021-KY-0462-001)。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：甲亢组患者的病史、体格检查、体征、实验室检查结果符合《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南(2019年)》[1]中GD的诊断标准。排除标准：合并糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮等可能导致肾功能损伤的疾病。

1.3 相关指标检测采集所有受试者清晨空腹静脉血，离心处理后低温保存备用。采用电化学发光法测定FT3、FT4、TSH、TPOAB、TGAB、TRAB、TSAB，生化仪测定尿素、肌酐、尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG。

2 结果

2.1 一般资料甲亢组患者与对照组的年龄及性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 甲状腺功能及肾功能水平甲亢组尿素、尿酸、GFR、FT3、FT4、Cys-C、β2-MG水平均高于对照组(P<0.05)，肌酐、TSH水平低于对照组(P<0.05)。见表2、3。

表2 两组甲状腺激素及尿素、肌酐、尿酸、GFR的水平比较

表3 两组Cys-C及β2-MG水平比较

2.3 甲亢组甲状腺激素及甲状腺抗体与肾功能指标的相关性甲亢组FT3、FT4与肌酐均呈负相关(P<0.05)，与尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈正相关(P<0.05)。TSH与肌酐呈正相关(P<0.05)，与尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈负相关(P<0.05)。TPOAB与尿酸、GFR、β2-MG均呈正相关(P<0.05)。TGAB与尿素、肌酐呈负相关(P<0.05)，与GFR、β2-MG呈正相关(P<0.05)。TRAB与肌酐呈负相关(P<0.05)，与尿酸、GFR呈正相关(P<0.05)。TSAB与肌酐呈负相关(P<0.05)，与尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈正相关(P<0.05)。见表4～6。

表5 TRAB与肾功能指标的相关性

表6 TSAB与肾功能指标的相关性

3 讨论

GD是内分泌系统常见的一种顽固性疾病，会引起患者多种并发症，对肝脏、肾脏、心脏等器官造成损伤。GFR是临床工作中衡量肾功能的重要指标。在本研究中，甲亢组GFR水平高于对照组，且GFR与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关，与国内外文献[2-4]报道一致。这可能是甲亢患者处于高代谢状态，肾脏血流量增多，导致GFR水平升高。

尿素与肌酐是临床工作中评价肾功能的常用指标之一，可反映肾小球滤过功能，但灵敏度较差。既往有研究显示，在甲状腺功能亢进的大鼠中，某些酶和代谢物发生了变化，但肝脏合成尿素的能力无变化[5]。因此，甲亢是否会引起尿素水平变化，其机制尚未明确，且国内外研究甚少，需进一步研究及确定。本研究结果显示，甲亢组尿素水平高于对照组，但尿素与甲状腺激素无明显相关性。甲亢组肌酐水平低于对照组，且肌酐与FT3、FT4呈负相关，与TSH呈正相关。造成甲亢患者肌酐水平低于健康人的可能原因是：甲亢状态时，患者的基础代谢率升高，耗能增加，常会导致体质量下降，肌肉含量降低[6]。因此，肌酐作为肌肉中的代谢产物，其水平会相应降低。另外，甲亢患者GFR升高，导致肌酐滤出增多，可能也是其水平降低的原因之一。

尿酸属于嘌呤核苷酸循环的代谢产物，ATP在此代谢过程中会转化为ADP、AMP，其中一部分AMP会分解为腺苷或IMP，最终形成尿酸[7]。正常状态下，AMP的生成和分解速率可保持平衡，使人体内尿酸水平维持正常，甲亢状态下，AMP增多的原因有机体耗能增加，ATP消耗增多，使AMP生成增多；Ⅰ型纤维向Ⅱ型纤维转化可以增强AMP脱氨酶的活性；甲亢患者肌肉中糖原含量低，ATP补充不足[8]。另外，甲亢患者尿酸水平的升高可能还与其排泄障碍有关：甲亢状态下，基础代谢率升高，代谢产物的增多导致肾脏负荷加重[9]，且甲状腺激素增多可抑制肾小管排泄[10]，导致尿酸排泄量减少。本研究中，甲亢组尿酸水平高于对照组，且尿酸与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关，与既往研究结果一致。

Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由有核细胞生成，其水平高低不受年龄、性别、身高、饮食习惯等影响。循环中的Cys-C几乎全部经肾小球滤过，且不被肾小管上皮细胞重吸收及分泌，是比肌酐等指标更能敏感地反映肾小球滤过功能的一种重要标志物。甲状腺激素影响Cys-C生成的机制尚未完全明确。本研究中，甲亢组Cys-C水平高于对照组，且Cys-C与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关，出现上述情况可能的原因是甲亢时机体中的有核细胞代谢加快，使Cys-C生成增多[11]；心率增快，心输出量增多，血管平滑肌组织的蛋白酶抑制剂Cys-C的表达可能有所变化[12]。

β2-MG是由淋巴细胞及有核细胞生成的一种血清蛋白质，相对分子质量较小，可经肾小球滤过膜滤过，被肾小管重吸收，几乎全部在肾小管内被降解，因此，人体内血清β2-MG的含量是恒定的。本研究结果中，甲亢组血清β2-MG水平高于对照组，相关性分析结果显示β2-MG与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关。这提示甲亢状态下，甲状腺激素刺激淋巴细胞增生，会使血清β2-MG生成增多[13]；与此同时，GD患者的免疫系统紊乱，发生的抗原抗体反应会引起部分组织损伤，组织内的有核细胞被破坏、溶解，β2-MG释放入血液[14]，也会使血清β2-MG水平升高；肝脏可以合成β2-MG，过多的甲状腺激素可产生肝毒性作用，导致肝功能受损，因此，GD患者肝功能损伤也可能是血清β2-MG增多的原因之一[15]。

GD是一种自身免疫性疾病，体液免疫和细胞免疫都参与了GD的发病过程。TRAB是GD的特征性抗体，包括TSAB和甲状腺刺激阻断性抗体(thyroid stimulating blocking antibody，TSBAB)，TSAB是GD的主要致病抗体，也与患者的预后密切相关。TPOAB和TGAB是一种破坏性抗体，是甲状腺中自身免疫反应的标志，TPOAB、TGAB阳性常提示甲状腺细胞受损，大多数GD患者存在TPOAB、TGAB阳性，若GD患者出现TPOAB、TGAB高滴度阳性则提示GD合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎可能。在本研究的相关性分析结果显示：TPOAB与尿酸、β2-MG呈正相关，TGAB与β2-MG呈正相关，提示GD患者肾功能改变可能与甲状腺内淋巴细胞浸润、甲状腺细胞受到炎症破坏也存在一定关系。TPOAB、TGAB与GFR亦均呈正相关，是否与甲状腺细胞破坏造成甲状腺激素释放入血进一步加重甲亢导致GFR升高有关，或免疫方面原因，尚待进一步研究。TRAB与尿酸、GFR呈正相关，TSAB与尿酸、GFR、胱抑素C、β2-MG均呈正相关，可能与TSAB刺激甲状腺分泌大量甲状腺激素有关。TRAB、TSAB和TGAB均与肌酐呈负相关，可能与GFR升高有关。

目前有研究认为GD相关性肾病发生的可能机制是甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)和甲状腺微粒体(thyromicrosome，TM)与其抗体结合，最终形成抗原抗体循环免疫复合物并沉积于肾小球基膜或系膜区；Tg和TM也可沉积于肾小球基膜外，与相应抗体发生反应，形成原位免疫复合物[16]，最终导致肾脏损伤。GD相关性肾病是由GD引起的肾脏病理状态，目前国内外的相关研究较少。有文献报道GD相关性肾病的临床表现以蛋白尿为主[16]。本研究中甲亢组患者尿蛋白均阴性，故对此方面未能进行深入研究。

综上所述，GD患者的甲状腺激素及甲状腺自身抗体对其肾功能各项指标有影响，在临床工作中除了监测GD患者的血常规及肝功能，还应加强对其肾功能的监测和观察，以便早期发现肾功能异常，采取必要的针对性治疗措施。