张新远 禇俊峰 严正 姚书娜 姚志华 刘艳艳

表观遗传学是一种在不改变基因序列的情况下，在细胞增殖和发育过程中发生的稳定变化，与基因表达潜能相关。DNA 甲基化是表观遗传事件之一，其是在DNA 碱基的碳5 位置上插入1 个CH3基团，导致转录抑制，进一步阻止抑癌基因的表达，促进肿瘤细胞的生长[1]。DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMTs）在此过程中发挥关键作用。当DNMT 作用于基因中富含双核苷酸“CG”的区域（称为“CpG 岛”）时，会发生CpG 岛的高甲基化，而高甲基化与许多淋巴造血系统疾病的发生密切相关[2]。与传统的化疗方案相比，DNA 甲基化抑制剂（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTI）能够通过重新编码基因表达过程影响多种细胞的潜力，同时与其他药物存在协同作用，也能激活机体免疫反应[3-5]。

1 地西他滨治疗恶性淋巴瘤的进展

1.1 地西他滨治疗恶性淋巴瘤的基础研究进展

地西他滨（decitabine，DAC）以磷酸盐的形式与DNA 整合抑制DNA 甲基转移酶的活性，诱导肿瘤细胞凋亡[6]，已被美国和欧洲批准用于治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）。DAC对不同亚型的恶性淋巴瘤调控的基因及机制不同。Jiang 等[7]指出，DAC 联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI）可以通过上调抑癌基因PU.1 和KLF4 的表达来协同诱导霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）细胞的凋亡。Liu 等[8]在急性淋巴母细胞白血病的研究中发现，DAC 能使癌细胞的细胞周期阻滞在G0/G1 期，并上调抑癌基因LTF 和凋亡相关蛋白caspase-3 和caspase-9 的表达，促进癌细胞凋亡。

相比于单药治疗，地西他滨与不同类型化疗药物联合后能显著抑制肿瘤细胞生长。Swerev 等[9]研究发现，DAC 与Bcl-2、JAK-STAT、AKT 和NF-κB 抑制剂对HL 细胞具有协同抑制作用。……