袁继香，李雪华，刘可智，黄朝华，向波，张涛

1 西南医科大学附属医院精神科，四川泸州637000；2 川北医学院精神卫生学院

双相情感障碍（BP）又称双相障碍，是一种慢性情绪障碍，其患病率、复发率、自杀率均较高［1］。由于双相障碍患者抑郁发作持续时间长，发作次数多，双相障碍抑郁患者在最初多被误诊为单相抑郁症［2］。双相Ⅰ型障碍、双相Ⅱ型障碍是双相障碍中最重要的两种临床亚型，双相Ⅰ型障碍病程中有至少一次符合躁狂发作，排除药物、其他疾病或物质使用等，其诊断可以不需要抑郁发作；双相Ⅱ型障碍既有抑郁发作，又有轻躁狂发作，而从未有过躁狂发作［3］。由于双相障碍临床表现复杂，轻躁狂症状易被忽略，相比之下，双相Ⅱ型障碍比双相Ⅰ型障碍更容易被误诊或漏诊。目前关于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的许多研究显示，静息态下双相障碍患者存在多个局部脑区活动和连接上的异常，主要集中于杏仁核、内侧前额叶皮质、顶叶皮质、背内侧丘脑、扣带回前部、扣带回后部和其他与默认网络相关的中央-旁回边缘区域［4］。ZOU 等［5］对rs-fMRI 中的低频振幅指标进行改进后，提出了分数低频振幅（fALFF）的概念，可以较低频振幅更好地反映低频段脑自发性神经元活动。rs-fMRI 中的功能连接（FC）值能反映特定脑区间活动的相关性，目前研究比较多的是FC 或者局部脑区活动，方法较为单一，且研究结果一致性也较差。本研究通过观察基于rs-fMRI 的双相Ⅱ型情感障碍抑郁患者大脑fALFF、FC 变化情况，从局部与全脑相关的角度探究双相Ⅱ型障碍抑郁患者脑影像学特征性改变，及其与临床症状、认知功能之间的相关性，探讨其病理机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月-2019年9月西南医科大学附属医院精神科收治的双相Ⅱ型障碍抑郁患者20 例，记为患者组，其中男8 例、女12 例，年龄（20.15 ± 3.41）岁，受教育年限（11.07 ± 2.23）年。对患者组采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD17）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、杨氏躁狂量表（YRMS）、Beck自杀意念量表（BSI）评估临床症状，其中HAMD17（19.25 ± 6.66）分、HAMA（18.60 ± 10.69）分、YMRS（3.20 ± 0.95）分、BSI［15（29.75）］分。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）双相Ⅱ型障碍的诊断标准，最近为抑郁发作；②HAMD17评分>7分；③YMRS评分≤5分；④小学以上文化水平；⑤年龄15～35 岁；⑥右利手。排除标准：①脑器质性疾病或严重躯体疾病史或颅脑外伤史；②酒精或其它精神活性物质依赖或滥用；③精神发育迟滞；④孕期及哺乳期妇女；⑤存在MRI检查禁忌；⑥MRI 检查有脑结构异常或头动平移>3 mm 与旋转移动>3°者。同时选取无神经精神系统疾病和精神疾病家族史的志愿者24 例，记为对照组，其中男10 例、女14 例，年龄（19.25 ± 1.57）岁，受教育年限（12.04±1.57）年。两组年龄、性别、受教育年限等基本资料具有可比性（P均>0.05）。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会批准，所有受试者均签署了相关知情同意书。

1.2 两组认知功能评估 由经过专业培训的精神科专业人员在MRI 扫描前对两组受试者采用可重复的成套神经状态测验量表（RBANS）评估认知功能，包括RBANS 总体评分及即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆等5 个认知领域因子。

1.3 MRI 图像采集 采用Philips 3.0T MRI 扫描仪进行MRI 图像采集。在扫描前，受试者带上耳塞，要求其在扫描时保持头部固定、闭眼、放松身体、尽量不作主动思考。本研究对受试者头颅结构先进行高分辨率T1 加权图像（3DT1）数据采集，观察颅脑解剖结构未见异常者，再进行rs-fMRI扫描。具体扫描参数为：①3DT1：重复时间=8.4 ms，回波时间=3.8 ms，翻转角=12°，层厚=1 mm，单次激发，视野=25.6 cm×25.6 cm，矩阵=256×256，体素大小=1×1×1 mm3。②rs-fMRI 扫描：采用平面梯度回波（EPI）序列，重复时间=2 000 ms，回波时间=30 ms，翻转角=90°，层厚=4 mm，视野=22 cm×22 cm×15 cm，矩阵=64×64，体素大小=3.75×3.75×5 mm3。每个时间点采集38幅轴位图像，共采集270个时间点。

1.4 两组fALFF 值差异脑区的筛选 利用MALT⁃AB R2017a 平台运行DPABI4.3 和SPM12 软件对数据进行预处理。为保证信号的稳定性，删除前10个时间点，然后进行时间点校正、头动校正，数据分析中去除头动>3 mm 或3°的数据。采用受试者的T1 结构像联合分割配准，采用3 mm×3 mm×3 mm 的分辨率将功能像标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，以高斯核为6 mm 进行空间平滑，然后去基线漂移，以0.01～0.08 Hz 进行滤波处理。使用DPARSFA4.5 软件逐体素对全脑信号强度的时间序列进行傅立叶变换后得到功率谱，再对其进行开方得到ALFF，然后相加得到整个频段的总振幅。选择0.01～0.08 Hz 的带通滤波计算低频段的总振幅，除以整个频段的总振幅得到fALFF，再除以全脑所有体素的平均fALFF 即得到标准化的fALFF值。使用DPABI4.3 软件对两组的fALFF 值进行双样本t检验，采用高斯随机场校正（GRF）的方法进行多重比较校正（设定体素水平P值<0.01，cluster水平P值<0.05，双侧检验），得到校正后的差异脑区。

1.5 患者组差异脑区fALFF 值与临床症状量表评分、认知功能量表评分的相关性分析 将差异脑区作为一个mask，使用DPABI4.3软件extractor模块提取患者组差异脑区的fALFF值，然后在控制性别、年龄、受教育年限后，将患者组差异脑区的fALFF值与临床症状量表评分（包括HAMD17量表评分、HAMA量表评分、YMRS 量表评分、BSI 量表评分）、认知功能量表评分进行偏相关分析。

1.6 两组fALFF 值差异脑区与全脑其他体素间的功能连接分析 采用种子相关分析法。以两组差异脑区分别作为感兴趣区域（ROI），然后将全脑每个体素的时间序列与ROI 进行皮尔逊相关分析，得到相关系数（r值），即为ROI 与全脑其他体素间的FC，然后进行Fisher-z变换得到z值，即为功能连接强度值（FC 值）。使用DPABI4.3 软件对两组的FC 值进行双样本t检验，采用GRF 校正的方法进行多重比较校正（设定体素水平P值<0.01，cluster 水平P值<0.05，双侧检验），得到校正后差异功能连接。

1.7 患者组fALFF 值差异脑区FC 值与患者临床症状量表评分、认知功能量表评分的相关性分析 将差异脑区作为一个mask，使用DPABI4.3 软件ex⁃tractor 模块提取患者组差异脑区的FC 值。然后在控制性别、年龄、受教育年限后，将患者组差异脑区的FC值与临床症状量表评分、认知功能量表评分进行偏相关分析。

1.8 统计学方法 采用SPSS18.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用独立样本t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数（四分位数间距）表示，比较用秩和检验。计数资料比较用χ2检验。相关性分析用偏相关分析法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知功能比较 两组认知功能比较见表1。由表1 可知，患者组RBANS 总体评分及即刻记忆、注意力、延迟记忆等3个认知领域因子评分较对照组均降低（P均<0.05）。

表1 两组认知功能比较见表（分，-±s）

表1 两组认知功能比较见表（分，-±s）

注：与对照组相比，*P<0.05。

组别患者组对照组n 20 24 RBANS 202.10±18.19*240.17±11.59即刻记忆35.95±6.53*45.71±5.58视觉广度34.95±3.69 35.83±3.14言语功能28.95±4.82 30.46±3.71注意力57.55±9.01*74.04±4.71延迟记忆44.70±5.52*54.13±5.36

2.2 两组fALFF 值差异脑区的筛选结果 与对照组相比，患者组fALFF 值显著增高的脑区为右侧小脑脚2 区、右侧额内侧回、左侧胼胝体（P均<0.05），患者组fALFF 值显著降低的脑区为右侧梭状回（P<0.05）。

2.3 患者组差异脑区fALFF 值与患者临床症状、认知功能量表评分的相关性分析结果 相关性分析结果显示，患者组右侧小脑脚2 区的fALFF 值与视觉广度得分呈正相关关系（r=0.514，P=0.035），与RBANS 其他因子得分、HAMD17量表评分、HAMA 量表评分、YMRS 量表评分、BSI 量表评分无关（P均>0.05）。

2.4 两组fALFF 值差异脑区与全脑其他体素间的功能连接比较 与对照组相比，患者组FC值显著降低的连接为右侧梭状回与右侧枕叶舌回、右侧梭状回与右侧颞上回、右侧梭状回与左侧中央旁小叶（P均<0.05）。

2.5 患者组fALFF 值差异脑区FC 值与患者临床症状、认知功能量表评分的相关性分析结果 相关性分析结果显示，患者组右侧梭状回与右侧枕叶舌回的FC 值与注意力评分呈正相关（r=0.515，P=0.034），与RBANS 其他因子得分、HAMD17量表评分、HAMA 量表评分、YMRS 量表评分、BSI量表评分无关（P均>0.05）。右侧梭状回与右侧颞上回的FC值与HAMD、HAMA 得分呈正相关（r分别为0.586、0.538，P均<0.05），与YMRS 量表评分、BSI 量表评分、RBANS量表评分无关（P均>0.05）。

3 讨论

本研究结果显示，患者组认知功能总体评分，以及在即刻记忆、注意力、延迟记忆三个认知领域评分均较对照组降低；患者组右侧小脑脚2区、右侧额内侧回、左侧胼胝体fALFF 值均高于对照组，而右侧梭状回的fALFF 值低于对照组；同时患者组右侧小脑脚2 区的fALFF 值与视觉广度得分呈正相关。患者组右侧梭状回与右侧枕叶舌回、右侧颞上回、左侧中央旁小叶FC均较对照组减弱；且患者组右侧梭状回和右侧枕叶舌回FC值与注意力得分呈正相关，患者组右侧梭状回和右侧颞上回FC 值与HAMD、HAMA得分呈正相关。

研究［6-7］表明，双相障碍存在认知功能的广泛损害，并且在情绪症状缓解期间也持续存在［8］。相比单相抑郁，双相障碍抑郁患者的认知功能损害更为广泛［9］。本研究也有一致的发现，且双相Ⅱ型障碍抑郁患者在即刻记忆、注意力、延迟记忆三个认知领域损害尤为明显。因此，改善认知功能可能是未来治疗双相抑郁障碍的一个重要干预目标。

YU 等发现，双相障碍抑郁患者在双侧舌回、左侧小脑后叶fALFF值较对照组低，而右侧额下回、左侧额上回、左侧岛叶、双侧颞中回fALFF值较对照组升高［10］。QIU 等发现，双相障碍抑郁患者左侧顶下小叶、舌回、舌前叶fALFF 值较对照组明显降低［11］。WANG 等发现，双相障碍抑郁患者fALFF 值显著增加的区域集中在双侧额上回，显著降低的区域是右侧舌回［12］。YANG 等研究发现，双相障碍患者舌回、眶额皮质、背侧前额叶皮质及扣带回皮质fALFF 值较对照组明显降低［13］。既往研究发现，双相障碍抑郁患者fALFF 改变多在边缘系统、额叶、枕叶、小脑等区域。与既往研究较一致，本研究发现，双相Ⅱ型障碍抑郁患者存在右侧小脑脚2区、右侧额内侧回、左侧胼胝体和右侧梭状回自发神经活动异常，这可能是双相Ⅱ型障碍抑郁患者情绪调节受损的病理机制之一。小脑与前额叶皮质、边缘皮质存在广泛联系，不仅参与运动的执行和计划，还参与一些认知行为调节［14-15］。在处理记忆力、注意力有关任务时，小脑表现为激活，提示小脑可能与某些高级认知功能有关［16］。本研究也发现，双相Ⅱ型障碍抑郁患者右侧小脑自发性活动与视觉广度得分呈正相关。

梭形回和舌回是视觉识别网络的重要脑区。有研究发现，双相障碍组在梭状回和舌回中基于体素镜像同伦连接值（VMHC）较对照组降低，提示双相障碍患者存在梭状回和舌回的FC 受损［17］。颞上回主要功能是参与听觉的形成，其与额顶枕叶以及边缘系统的纤维相联系，同时也参与调节情绪和认知行为。有研究显示，双相障碍抑郁患者存在颞叶—边缘系统FC损害［18］。中央旁小叶属于皮质运动区，有相关研究表示，双相障碍抑郁患者在此脑区存在异常的自发神经活动［19］。与既往研究相符，本研究显示，右侧梭状回与右侧枕叶舌回、右侧颞上回、左侧中央旁小叶FC值降低，且患者组右侧梭状回和右侧枕叶舌回FC值与注意力得分呈正相关，患者组右侧梭状回和右侧颞上回FC 值与HAMD、HAMA 得分呈正相关。因此，我们认为右侧梭状回与右侧枕叶舌回、右侧颞上回、左侧中央旁小叶FC值异常，可能是双相Ⅱ型障碍抑郁患者情绪及认知功能调节受损的发病机制之一，且可能是评估双相Ⅱ型障碍抑郁患者焦虑、抑郁及认知症状严重程度的一种潜在标记。

综上所述，本研究通过fALFF 联合FC 的分析方法，发现双相Ⅱ型障碍抑郁患者右侧小脑脚2区、右侧额内侧回、左侧胼胝体、右侧梭状回存在自发神经活动异常，以及右侧梭状回与右侧枕叶舌回、右侧颞上回、左侧中央旁小叶存在FC 值降低，这些特征性脑影像学改变可能引起情绪调节及认知功能障碍，可能是评估双相障碍抑郁患者认知功能损害和疾病严重程度的生物学标记，为将来双相Ⅱ型障碍抑郁的诊断及治疗提供一定的科学依据。但本研究使用的样本量较小，且几乎所有的患者都在接受药物治疗，故不能排除药物对结果的影响。今后的研究还需要进一步扩大样本量，可对未用药的首发双相障碍患者进行研究，并纵向追踪双相障碍不同发展阶段的大脑自发性神经活动，还可以联合基因组数据，进一步研究双相障碍的病理生理机制。