张同同，胡科，张凯，殷嘉浚，袁建民，王国强

据中国精神卫生调查报道，中国抑郁症和双相障碍的终生患病率共16.6%，12个月患病率为9.3%，并呈现上升状态[1]。抑郁症的主要特征为显著持久的心境低落和快感缺失，严重者可能会有自杀倾向[2]，而双相障碍临床表现重叠或者症状不典型，常常导致误诊误治，对患者的社会功能产生有较大影响[3]。由于抑郁症和双相障碍治愈率低且复发率高，早期识别和有效治疗能降低复发率，因此临床上需要客观的生物标记物来鉴别诊断抑郁症和双相障碍。

在一项荟萃分析中，Oerlemans等[4]对抑郁症患者随访超过10年，发现抑郁症患者比正常人的癌症患病风险明显升高，尤其是肺癌。与健康人相比，抑郁症和双相障碍患者血液中的一些免疫因子和蛋白质发生了变化，如白细胞介素(IL-6)、趋化因子(CCL3)、肿瘤坏死因子(TNFR80)等[5]。以往关于肿瘤的研究结果表明，这些免疫因子失活或者蛋白质变性是许多癌症的启动和促进因素[6]，肿瘤与抑郁症和双相障碍之间是否存在某种关联性值得我们去研究。

主要组织相容性复合体Ⅰ类相关基因B(MICB)蛋白可以激活细胞毒性淋巴细胞表达的NKG2D(表达于自然杀伤细胞表面的Ⅱ型膜蛋白受体)，然后促进自然杀伤细胞(NK细胞)消灭癌细胞[7]。肿瘤可以通过MICB蛋白分解脱落形成可溶性MICB(sMICB[8]来逃避NKG2D受体介导的肿瘤免疫。研究[9-10]显示sMICB是一种良好的肿瘤标志物，在恶性肿瘤患者血液中升高如黑色素瘤和乳腺癌。Smith等[11-12]研究提示巨噬细胞诱发的炎症反应在抑郁症及双相障碍的病理生理机制中起到至关重要的作用。Graham等[13]通过BUHMBOX分析指出，在基因水平上，MICB与抑郁症的异质性相关，影响情绪障碍的发展。

本研究团队动物实验偶然间发现，抑郁态小鼠与正常小鼠血清sMICB水平差异有统计学意义，迄今为止，抑郁症和双相障碍患者血清sMICB水平尚未见报道。因此，本研究探索抑郁症和双相障碍患者血清sMICB水平的变化及与抑郁症状严重程度之间的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象 患者组(抑郁组和双相组)为2019年9月至12月在无锡精神卫生中心住院1周以内的抑郁症与双相障碍患者，对照组为同一时间段在社区招募的健康人。

抑郁组纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版(DSM-5)对抑郁症的诊断；②年龄18～75岁，汉族；③无其他符合DSM-5诊断标准的精神障碍；④自愿签署知情同意书。排除标准：①有严重的躯体性疾病或者脑器质性损伤；②女性参与者在研究期间怀孕、打算怀孕以及处于哺乳期。

双相组纳入标准：①符合DSM-5对双相障碍的诊断，目前处于抑郁发作；②年龄18～75岁，汉族；③无其他符合DSM-5诊断标准的精神障碍；④自愿签署知情同意书。排除标准：同抑郁组。

对照组纳入标准：①年龄18～75岁，汉族；②无任何精神病发作史以及精神疾病阳性家族史；③自愿签署知情同意书。排除标准同抑郁组。

共招募148例被试，其中对照组60名(男25名，女35名)，抑郁组57例(男21例，女36例)，双相组31例(男11例，女20例)。本研究经南京医科大学附属无锡精神卫生中心医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 社会人口学信息收集 采用一般人口学调查问卷，统计参与者的姓名、性别、年龄、病史等基本信息数据。

1.2.2 汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评估 HAMD-24[14]已在国际上被广泛使用，它可以更简洁高效地描述症状的严重程度和疾病状态；所有条目均为正向计分，总分越高，则疾病越严重。总分<7分正常;7～17分可能有抑郁症；17～24分肯定有抑郁症;>24分严重抑郁症。总分信度系数r为0.88～0.99，效度系数为0.92。HAMD-24由两名有经验的临床医师对患者进行精神检查，采用临床晤谈的方式，检查结束后，两名评定者分别独立评分。

1.2.3 血样采集与处理 抑郁组和双相组以及对照组在入组时取清晨空腹肘静脉血5 ml,然后在半个小时内，使用1000 r/min离心机于20℃室内离心30 min，并立即取出上清液存于4 ℃冰箱保存，在收集所有被试样本后统一进行酶联免疫吸附法(ELISA)处理。

1.2.4 血清sMICB浓度测定 按照ELISA试剂盒说明书对收集的血液进行处理检测sMICB的浓度。该检测采用了涂布在96孔板上的人类sMICB特异性抗体。将标准品和样品移入孔中，样品中的sMICB被固定化的抗体结合到孔中。洗涤孔后加入生物素化的抗人sMICB抗体。洗去未结合的生物素化抗体后，用吸管将HRP结合的链霉菌素移至孔中。再次洗涤孔，向孔中加入TMB底物溶液，颜色与sMICB结合量成比例发展，颜色由蓝色变为黄色，在450 nm处测量颜色强度，对应的即是sMICB浓度。

2 结果

2.1 各组人口学资料比较 3组被试在性别、年龄、HAMD得分上无统计学差异(P>0.05)；三组sMICB浓度差异具有统计学意义(P<0.001)。

2.2 3组血清sMICB水平分析 抑郁组、双相组和对照组血清sMICB水平差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。两两比较显示，抑郁组与对照组之间差异有统计学意义(P<0.001),双相组与对照组之间的差异无统计学意义(P=0.174),抑郁组与双相组间的差异有统计学意义(P=0.005)；经过Bonferroni校正后，得出相同的结果。见表2。

表2 各组血清sMICB水平的多重比较

2.3 临床效能 以血清sMICB水平115.90 pg/ml为分界值，可以很好地区分抑郁组与对照组，其中曲线下面积(ROC)为0.733，敏感性和特异度分别为0.733和0.737(P<0.001)，然而血清sMICB水平并不能分辨双相组和正常组(P=0.291)。此外，sMICB水平还可以用来鉴别抑郁组和双相组，ROC为0.694，灵敏度为0.645，特异度为0.737(P=0.003)。见表3。

表3 鉴别诊断抑郁症和双相障碍的最佳截断值

2.4 两患者组血清sMICB水平与HAMD评分的关系 抑郁组和双相组的血清sMICB浓度与HAMD得分无显著相关(P均>0.05)。见表4。

表4 抑郁组与双相组的sMICB浓度与各个量表的相关性

3 讨论

本研究探讨了抑郁症和双相障碍患者血清中sMICB水平与健康人之间的差异，经过比较发现57例抑郁症患者与60名健康被试者在sMICB水平上差异具有统计学意义，这与Graham等[13]的研究结果相似。抑郁症主要是因为脑神经传递或者下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动出现紊乱导致的，而免疫细胞(巨噬细胞，NK细胞等)分泌的细胞因子衔接这两种活动[15]，研究表明抑郁症患者体内的NK细胞比例和绝对值明显高于健康人[16],在机体自愈的过程中，MICB蛋白在NKG2D的刺激下与高浓度的NK细胞结合，经MICB蛋白水解后形成的可溶性MICB水平就会降低，这可能是抑郁症患者血清sMICB水平总体低于正常人的原因之一。但是双相组与正常组在sMICB水平上差异无统计学意义，这可能是因为sMICB在双相障碍发病机制中的作用较小，但仍需要进一步研究。

临床上常用量表来诊断抑郁症，诊断结果过于主观，缺少可靠的量化指标。本研究利用ROC分析sMICB诊断抑郁症风险的价值，发现AUC为0.733，最佳截断值为115.90 pg/ml,提示sMICB用于诊断抑郁症具有可行性。当sMICB浓度低于115.90 pg/ml时，抑郁症风险显著增加；而对于sMICB浓度高于115.90 pg/ml，sMICB浓度可能与抑郁症的发生无明显关系。除此之外，使用sMICB水平诊断抑郁症还具有操作简便、无创等优点，sMICB水平可作为临床上诊断抑郁症的指标之一。首次发作或反复发作的抑郁症患者存在很多异质性，极有可能是软双相障碍患者。抑郁症和双相障碍在疾病诊断过程中有很高的误诊率[17-18]，我们的ROC结果显示sMICB水平可以很好的区分抑郁症和双相障碍，其中ROC曲线下面积为0.694，灵敏度和特异度分别为0.645和0.737，sMICB水平可作为辅助鉴别抑郁症和双相障碍方法之一。

本研究局限性在于样本量较小，这可能会导致一些偏差，未来可以在更大样本中验证这个观点。除此之外，在未来的研究中可以对同一批患者在治疗前后进行对照研究，探讨sMICB水平的变化，所得结果可能会支持我们的研究结果。综上所述，本研究是首次在中国人群中对抑郁症和双相障碍患者与正常人之间的sMICB水平差异进行研究。我们的研究表明，sMICB可能是一种潜在的抑郁症诊断生物标志物。