边云，林晨，马泊涛，朱瑜，王智雄，杨甫德

褪黑素作为一种内源性生物时相因子,在精神科领域应用广泛,如失眠、昼夜节律紊乱和情感障碍[1]。情感障碍终生患病率为20.8%[2];大量研究显示昼夜节律系统可能参与情感障碍发病机制，并可以通过光照疗法、褪黑素治疗以及其他治疗昼夜节律紊乱的疗法来控制情感症状.然而既往研究[3-4]显示外源性褪黑素在情感障碍治疗中的作用并不一致。鉴于此，本研究使用系统综述、Meta分析和试验序贯分析(Trial sequential analysis，TSA)的方法综合分析外源性褪黑素治疗情感障碍的疗效，以指导临床更有效更安全地使用。

1 对象和方法

1.1 对象

文献检索使用以下主题词组合的方法：①"melatonin"或"N-acetyl-5-methoxytryptamine"和②"mood"或"affective disorder"或"affective disorders"或"depression"或"dysthymia"或"seasonal affective disorder"或"mania"或"hypomania"或"rapid cycling"，在PubMed，MEDLINE，Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，Embase，PsycINFO，CINAHL和www.clinicaltrial.gov中检索关于褪黑素对情绪影响的英文文献。没有开始日期限制和语言限制。检索截止时间为2019年12月1日。

使用以下主题词组合的方法：①“褪黑素”或“褪黑激素”或"N-乙酰-5-甲氧基色胺"和②“情绪”或“情感障碍”或“抑郁”或“恶劣心境”或“季节性情感障碍”或“躁狂”或“轻躁狂”或“快速循环”在万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊网中检索关于褪黑素对情绪影响的中文文献。没有开始日期限制，检索截止时间为2019年12月1日。语言限制为中文。

文献纳入标准：①研究类型为随机对照试验。②研究内容为采用褪黑素作为单一用药或增效策略治疗情感障碍，并与安慰剂进行比较。③研究对象为≥18岁诊断为情感障碍，包括躁狂、轻躁狂、抑郁症、双相障碍或季节性情感障碍的患者。④对于具有交叉设计的试验，只考虑第一次试验的结果。⑤如果同一批被试发表多篇文章，保留样本量最大的一篇。

文献排除标准：①合并其他精神疾病的患者。②同时患有严重躯体疾病患者 ③妊娠及哺乳期女性。主要疗效指标是：①评估抑郁程度的量表：汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)的变化均值。②评估躁狂程度的量表：杨氏躁狂评定量表(Young mania rating scale，YMRS)的变化均值。③如果这些量表均未使用，则考虑其他标准化评定量表；治疗4周后的反应是我们关注的主要疗效结果。次要疗效指标是HAMD、YMRS或其他标准化评定量表在治疗第6、8、12周、6个月和1年时的变化均值。

1.2 方法

1.2.1 数据提取 由两名研究人员分别独立完成文献筛选过程，评估数据提取的完整性，并确认文献质量评级。设计并使用结构化的数据提取列表，以确保每项研究的评估一致性。提取的信息包括文献特征(如主要作者、发表年份、期刊)、研究对象特征(年龄范围、背景、诊断)、干预措施(如剂量范围、研究药物的平均剂量)和疗效结果测量方法。数据由两名研究人员独立提取，如有分歧由双方协商一致或由第三方评审员确定。

1.2.2 统计学方法 使用RevMan 5.3分析数据，以Cochrane偏倚风险评估工具[5]作为文献质量评价标准。从纳入研究中提取干预组和对照组各项结局指标的均数和标准差，计算标准化均数差值(Standardized mean difference，SMD)和95%的置信区间(Confidence interval，CI)；使用倒方差法计算纳入研究的权重。研究之间的异质性通过I2统计值来检验，当I2<50%时，可认为多个独立研究之间无异质性，使用固定效应模型进行分析；当I2≥50%时，则研究之间存在异质性，使用随机效应模型进行分析。为评估结果的稳健性，应用丹麦哥本哈根临床试验中心开发的TSA v0.9Beta在JAVA 1.6环境下运行，进行TSA。TSA下载地址：www.ctu.dk/tsa；JAVA下载地址：www.java.com。

2 结果

2.1 文献筛选结果

文献检索产生了2 289篇文章，最后由486名参与者组成的9项研究被纳入系统综述，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的9篇文献中用来评估抑郁症状的量表有HAMD、汉密尔顿抑郁量表季节性情感障碍版结构化访谈指南(Structured interview guide for the Hamilton depression rating scale-seasonal affective disorders version，SIGH-SAD)、抑郁自评量表(Self-rating depression scale，SDS)和抑郁症状临床版30项调查表 (the 30-item inventory of depressive symptomatology-clinical version，IDS-C30)；没有研究将YMRS作为结果指标。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

Cochrane偏倚风险评估工具分别从6个项目偏倚风险进行评价，其他引起偏倚的因素标记为“其他偏倚”。对每条指标采用“低度偏倚风险”(+)、“偏倚风险不确定”(？)和“高度偏倚风险”(-)进行判定。表2列出了纳入文献的质量评价结果。Lewy 2006、Serfaty 2010和Fava 2012的文献质量较高，各项均为低度偏倚风险，其余各项研究均未写明随机序列产生和分配隐藏的方法，偏倚风险多集中在选择偏倚。另外，Sherer 1985、Dolberg 1998和Danilenko 2005的研究还存在盲法评价问题和报告偏倚，文献质量较低。

2.4 可合并数据的定量分析

在针对抑郁症和季节性情感障碍的研究中，有4项研究的共400名患者能够提取有效数据，被纳入Meta分析，合并后试验组224人，对照组176人，异质性检验的结果显示I2=29%，说明不存在明显异质性。褪黑素治疗组与安慰剂对照组相比，对抑郁症和季节性情感障碍患者抑郁症状疗效的合并效应值为0.29(95%CI：0.09～0.49)，差异有统计学意义(Z=2.82，P=0.005)。见表2。

2.5 褪黑素对情绪调控作用的TSA

TSA纳入数据同Meta分析，设置对应的参数值：Ⅰ类错误概率α设定为0.025，Ⅱ类错误概率β设定为0.1，根据Meta分析结果估计容许误差δ(|实验组总体均值μ1-对照组总体均值μ2|)为0.29，总体标准差σ为0.8，设置两组样本量相等，计算出TSA的期望信息值(Equired information size，RIS)及提供假设检验的界值，进行序贯分析。以相应试验发生时间的顺序作为研究的节点，将每一个预纳入TSA的新的临床试验和已有的数据累积后进行一次期中分析，当研究所包含的总样本量达到RIS，或者假设检验的统计量Z值曲线和TSA界值相交，则提示TSA的统计学检验结果趋于稳定。

在纳入第1项研究时，Z值曲线超过了传统界值(Z=±1.96，P<0.05)；在纳入第2项研究时，Z值曲线穿过TSA界值，说明出现假阳性结果的概率低；在纳入第4项研究时，累积样本量达到RIS(324)。TSA结果与Meta分析一致，因此可以认为褪黑素治疗组与安慰剂对照组相比，能够显著改善情感障碍患者的抑郁症状,而且结果稳定，证据可靠。见图2。

图2 褪黑素对情绪调控作用的TSA

3 讨论

本研究对褪黑素治疗情感障碍患者的疗效进行综合评价，结果显示褪黑素组与安慰剂组相比，能够显著改善抑郁症和季节性情感障碍患者的抑郁症状。Meta分析纳入的人数为400人，占总人数的82.3%，且纳入的研究是9篇研究中质量最高及最新的4篇，具有一定代表性。

褪黑素可能通过调节生物节律，改善睡眠质量来改善抑郁情绪。睡眠障碍是情感障碍的常见症状之一，日间情绪恶化是抑郁症典型的特征性症状，也是与时间相关的症状之一，使人们推测昼夜节律系统在其发病机制中起到一定的作用[15]。大量证据表明，与正常心境状态相比，抑郁状态下的昼夜节律更弱，一些研究[16]发现核心体温、运动活性、促甲状腺激素、去甲肾上腺素和皮质醇的昼夜节律幅度降低。有研究[17]显示褪黑素及其类似物可使抑郁患者的昼夜节律重新同步，有些可缓解抑郁症状。近期的一篇综述[18]提供了支持褪黑素具有抗抑郁作用的证据，并提出这些作用与海马神经细胞的昼夜节律调节有关。Sundberg等[19]进一步探讨褪黑素水平与抑郁症状严重程度的相关性，发现抑郁症患者睡前唾液褪黑素水平与抑郁症状严重程度呈负相关；与褪黑素水平高的患者相比，低褪黑素水平的患者蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)的自评量表得分较高的概率显著增加；回归分析发现，睡前唾液褪黑素水平对治疗反应有预测作用。Carlvalho等[20]发现抗抑郁药氟西汀和度洛西汀能提高抑郁症患者的6-硫氧基褪黑素水平(褪黑素主要代谢产物);推测抗抑郁治疗可能通过单胺类神经递质的作用与褪黑素分泌有关[21]。

在纳入的9篇文献中，只有一项是针对双相障碍患者的。这项研究[7]使用双盲、安慰剂对照的方法将快速循环型双相障碍患者随机分为两组，褪黑素治疗组4例，安慰剂组1例，在稳定的原药物治疗基础上，于晚上10∶00接受褪黑素10 mg或安慰剂口服治疗，为期12周。结果发现褪黑素给药没有起到积极作用，并且1例患者在褪黑素停药后出现了睡眠-觉醒周期紊乱。另外，有个案报道[22]超剂量服用褪黑素有诱发躁狂的风险。Naranjo 药物不良反应概率量表[23]总分为5分，表明褪黑素的使用与躁狂发作存在“很可能”的因果关系。双相障碍的病理生理机制是复杂的、多因素的，尚未被完全了解；既往研究[24]认为褪黑素可能是情感障碍的“状态标记”和“特征标记”。Bumb等[25]分析108例抑郁症和双相障碍患者脑脊液和血清中褪黑素的水平，发现在脑脊液中，双相障碍患者褪黑素水平显著降低，而抑郁症患者没有显著改变；在血清中，抑郁症患者褪黑素显著降低，而双相障碍患者没有显著改变；研究提示双相障碍和抑郁症患者存在褪黑素水平的差异性和体液特异性改变，需要探索褪黑素改变的疾病阶段依赖性，并从机制上探索特定部位改变的原因。

综上所述，褪黑素对抑郁症和季节性情感障碍患者的抑郁症状有治疗作用，但对双相障碍患者躁狂症状的作用尚不明确。这项系统分析存在一定局限性，只有9项随机对照试验符合入选标准，这限制了样本代表性、不同诊断亚组的代表性、剂量和结果的多样性等等，有待后续进一步研究来验证。