朱建峰，沈东，金卫东

双相障碍混合状态(mixed states)在临床上通常指同时存在抑郁和躁狂或轻躁狂症状，含括两种定义：混合发作(mixed episode)及混合特征(mixed features)。《国际疾病分类》第10版(ICD-10)和《精神障碍诊断与统计手册》第 4 版(DSM-Ⅳ)，以及最新的《国际疾病分类》第11版(ICD-11)使用的定义是“混合发作”，即抑郁和躁狂或轻躁狂发作均需要同时达到单相发作诊断标准。而在DSM-5中所使用的“混合特征”标注则扩大了纳入范围，即在抑郁或躁狂/轻躁狂发作中存在反相发作特征的就属于双相障碍混合状态。如何辩证地看待双相障碍混合状态的复杂性，本文就目前相关研究的进展结合国内外指南作出一些总结思考。

1 概念变迁及诊断标准

一个多世纪前，Kraepelin和Weygandt将同时出现了躁狂和抑郁特征这一“混合状态”的概念进行了系统整理。基于将≥1个躁狂关键症状替换成≥1个抑郁关键症状(情感、思维、行为特征)，将混合状态分为6个不同的亚类型。自那时以来，Kraepelin和Weygandt对混合状态的广义定义一直在缩小，现在已归类于DSM-Ⅳ-TR[1]。

在DSM-Ⅳ中，混合状态仅限于满足严重抑郁和躁狂的全部综合征标准的患者。这种方法被批评为过于狭窄，因为许多抑郁发作的患者在临床上经历了显著的躁狂症状，而这些症状不符合DSM-Ⅳ对躁狂的定义[2]。ICD-10对于混合状态的诊断标准同DSM-Ⅳ类似。它要求躁狂和抑郁症状在2周内的大部分时间内表现突出，包括同时出现轻躁狂、躁狂和抑郁症状，或快速变化(后者逻辑上不包括“混合”极性状态)。

DSM-Ⅳ对混合发作的狭义定义在DSM-5中得到了扩展，因此经历“阈下”症状水平的重性抑郁障碍(MDD)患者将符合混合亚型的标准。DSM-5的出版在一定程度上反映了MDD、双相抑郁和躁狂/轻躁狂混合特征指标是一种连续性概念的回归。这种更多维的分类代表了DSM-Ⅳ-TR的一个变化。DSM-5将混合特征定义为至少有3种相反的、不重叠的症状。如果满足躁狂或轻躁狂发作的全部标准，并且在当前或最近发作的大多数天中至少出现以下3种症状，则将诊断为轻躁狂或躁狂发作伴混合特征：烦躁不安/情绪低落，兴趣或愉悦感减少，精神运动迟缓，疲倦/精力缺失，无价值/不恰当的内疚，死亡的念头。相反，如果满足MDD发作的标准，并且满足以下3个或多个条件，则符合抑郁发作伴混合特征：高涨的心境，膨胀的自尊，健谈，思想飞扬，精力充沛，目标导向的活动增加，对睡眠的需求减少以及过度参与极有可能产生不良后果的活动[3]。与单相MDD发作相关的混合特征，已被发现是发展成双相Ⅰ型障碍或双相Ⅱ型障碍的一个明显风险因素。见表1。

表1 混合状态在ICD-10、DSM-Ⅳ/DSM-Ⅳ-TR、DSM-5中的诊断要点

2 流行病学

随着混合状态诊断标准的变化，其流行病学特征自然而然地发生了变化。根据DSM-Ⅳ定义标准，其患病率范围估计从11%到78%不等[3]。一些欧洲研究采用ICD分类标准，与DSM标准并不相同。这里有两项研究调查，一项使用ICD-10和DSM-Ⅳ的标准诊断，混合状态终生患病率分别为7%和28%[4]；另一项使用ICD-10和DSM-Ⅳ-TR的诊断标准，混合状态终生患病率分别为9%和13%[5]。两者存在明显的差异，但是从中还是可以看出ICD-10的诊断标准更严格。再来看DSM-Ⅳ诊断标准将“混合发作”调整为“伴混合特征”后的流行病学变化。韩国学者将331名使用DSM-Ⅳ-TR诊断的双相障碍患者(其中混合发作为6%)进行DSM-5再诊断后发现，伴混合特征的患病率为19.6%(15.7%为躁狂/轻躁狂伴混合特征，3.9%为抑郁伴混合特征)[6]。通过对850余例心境障碍患者的调查，发现34%的双相障碍Ⅰ型抑郁患者、33.8%的双相Ⅱ型抑郁患者和26%的单极性MDD患者符合混合特征的标准。双相障碍Ⅰ型患者和Ⅱ型患者在躁狂或轻躁狂发作期间，满足抑郁伴随混合特征的比例分别为20.4%和5.1%[7]。目前的发现证实了“混合特征”在双相抑郁和轻躁狂(两者都有35%)比单极抑郁(24%)更常见[8]。人群研究[9]显示，混合躁狂发作的报道发病率因研究人群和使用的定义而有很大的不同，范围从<20%到接近70%。

总之，双相障碍混合状态是一个非常不确定的结构，有许多相互冲突的定义。分类定义的变化显然导致了所报道的流行病学数据的大变异。

3 生物学特征

伴有混合状态症状的患者比不伴有混合状态的患者更容易:①有其他混合的发作症状;②有更高的激越和易激惹评分;③有更多的药物滥用;④进入混合发作;⑤有更多的自杀企图和更高的自杀评分;⑥由抑郁诊断修正为双相障碍诊断;⑦当抑郁发作时有较高的轻躁狂得分或当轻躁狂发作时有较高的抑郁得分;⑧未婚或与子女和兄弟姐妹分居;⑨被诊断为双相障碍多于重度抑郁发作;⑩失业;直系亲属有双相障碍，自杀和离婚;女性;发病年龄较小[10]。

相关研究[11]显示与非混合状态相比，混合状态的特征是中央和外周单胺水平升高，下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化更大，炎症反应增加，昼夜节律障碍更大。此外，混合状态下病理生理变化的幅度超过了与非混合状态躁狂发作或抑郁发作相关的病理生理变化，表明过度活跃和过度兴奋是混合状态的核心特征。脑影像学研究[12]表明，双相障碍症状学与大脑优势半球异常相关，提示优先出现右腹侧额叶和边缘区的神经功能异常可能是抑郁成分的基础，左侧相似区域异常与躁狂成分相关。识别异常脑功能的出现可能部分解释混合症状的出现。

混合状态的总体病情严重程度显著高于躁狂或抑郁发作，整体症状的严重程度也与伴随的混合特征的症状条目数量增加有关[3]。相当比例的双相障碍患者每天都经历亚综合征水平症状，这与功能受损、住院风险增加、复发风险高和共病物质使用障碍有关。研究[13]表明混合症状与易怒和压力之间以及易怒与生活质量和功能之间有相关性。而混合心境与生活质量和功能之间却没有关联。这也提示我们混合状态症状的复杂性，单纯地通过总体症状去对患者进行评估存在许多问题。

4 临床特征及争议

以上对混合状态的由来、定义的变化等作了一些概述，其中DSM-5所提出的“伴混合特征”是变化最大的，但是DSM-5提出的症状列表却受到了广泛的批评[14]。如抑郁发作伴混合特征的患者在抑郁发作的同时，出现心境高涨、自我膨胀或主观感受到思维奔逸或精力旺盛、活动增多。在同一时段内不太可能同时出现这些相反的极性症状，只可能是先后出现，那么时间间隔的长短到底是多久？同样的情况也出现在轻躁狂或躁狂发作伴混合特征的患者当中，躁狂的时候出现抑郁心境、几乎每天都有精神运动性迟滞、疲劳或精力不足也不太可能在同一时间横断面出现。那么随之而来的问题是，在相对短暂的不同时段里出现完全相反的症状，这种混合特征表现可以视为一种特殊形式的“极快速循环型”或“超快速循环型”，或者说短暂的时间内交替出现这种特殊形式的“极快速循环型”或“超快速循环型”就是混合状态[15]。

两种完全相反的症状混杂在一起，不是两种相反症状的简单组合，症状之间的相互修饰，会产生很多新的症状。这些症状可能难以用躁狂综合征或抑郁综合征来概括，如易激惹、冲动、精神病性症状等。

DSM-5的指标包括混合性抑郁症患者中罕见的症状(如情绪高涨和夸大)，但排除了这一患者群体中经常报道的症状(如易激惹、激越、冲动自伤、精神病性症状、精神运动性不安和注意力分散)，表现在情感、思维、认知、行为等的冲突和不稳定，而这些症状才是临床双相障碍混合状态患者更典型的临床表现[16-17]。同样，在存在精神病性特征、知觉和运动障碍或阴性症状的情况下，躁狂和抑郁发作可能很难出现，因为患者可能被误诊为精神分裂症和其他相关精神病[18-19]。

另外，如何与焦虑性抑郁症和边缘性人格障碍的混合状态进行鉴别也非常复杂，它们既是一种边界障碍，也是一种共病，并以烦躁不安作为一般表现。不是所有的患者都有典型的混合表现，通常没有躁狂和/或抑郁特征是最主要的症状[20]。

因此，在目前临床使用此类诊断标准的同时，仍需要辩证地看待其合理性及有效性，诊断条目的增加是带来了量变，但是否带来了质变，目前还是诸多学者讨论的重点。

5 临床评估

诊断混合状态时要注意的症状有[21]：①重叠的抑郁心境和易怒；②有躁动不安、易怒、攻击性和冲动;③明显的内脏和肌肉紧张、胃炎、结肠炎、头痛或其他躯体症状(例如湿疹或牛皮癣的增多);④共病焦虑障碍(惊恐发作，广泛性焦虑障碍，社交恐怖症，强迫症)；⑤失眠(主要是碎片睡眠和/或睡眠质量差);⑥进食障碍;⑦绝望感和自杀观念;⑧性欲减退或增强；⑨药物滥用(酒精和/或药物);⑩反社会行为。

表2 G.T.混合状态评估量表

临床实用DSM-5抑郁混合特征量表中文版(CUDOS-M-C)是在CUDOS基础上进行了项目增减，糅合了典型轻躁狂/躁狂发作和抑郁发作症状评定的标准所设计的修订量表；是用于抑郁障碍患者预后评估上的自评量表，具有18个评定项目，修订后的CUDOS-M量表仅有13个[2]。CUDOS-M主要补充：考虑年龄在18～20周岁。如果你的年龄在此范围外的，请回答实际年龄。如果你的年龄在此范围内的，请在以下三个选项中选择一项。一个性格开朗，极度活跃的人？ 或 一个总是紧张易怒的人?或 一个人总是倾向于沉默，孤独和忧郁，并有焦虑迹象(惊恐，人际关系紧张，幽闭恐惧症)的人？得分:补充说明增加对人格气质的关注；至少有两项回答是既符合混合状态诊断；如果一个月内有一半时间出现，1、2、3、4、8、9、10、11项中分数加倍；轻中度混合状态：2～6分；中度混合状态：7～12分;重度混合状态：13～19分用于抑郁发作混合状态的评估筛查，需要注意的是其轻躁狂发作患者评分显著高于抑郁发作患者，双相抑郁患者的评分显著高于MDD患者[24]。CUDOS的问题可能还在于简单地认为两种症状在一起就是混合状态，这就必然会导致对混合特征的错误理解，即使做出的结果那么诱人，但可能反映的不是临床所期望的结果，见表3。

表3 临床实用DSM-5抑郁混合特征量表(CUDOS-M)

除了以上两份量表，还有简明国际神经精神访谈(MINI)、双相混合特征量表(SMBD)。一些躁狂/轻躁狂或抑郁症状评估量表普遍获得临床医师的认可，包括Young躁狂量表(YMRS)、Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)、轻躁狂访谈指南(HIG)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙哥马利-艾森伯格抑郁量表(MADRS)以及双极性指数量表(BPx)等他评量表，以及32项轻躁狂症状清单(HCL-32)、心境障碍问卷(MDQ)、双相谱系诊断量表(BSDS)等自评量表。其中，MDQ、HCL-32和BSDS均完成了中文版信效度测评，有良好的临床应用性，可作为常用筛查工具。

6 治疗方案

混合状态的特殊性意味着其治疗选择的复杂性，首先了解一下国内外相关指南的意见并进行对比。目前国内外仅有一份针对双相障碍混合状态的指南，为中国2018年《双相障碍伴混合特征临床诊治指导建议》[25]，见表4，见表5。和世界生物精神病学学会联合会(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)《2018年关于混合状态的治疗指南》[9]，见图1。

表4 躁狂/轻躁狂发作伴混合特征药物治疗建议

表5 抑郁发作伴混合特征药物治疗建议

图1 常用药物治疗混合发作的推荐等级

中国的专家意见对治疗推荐分类相对简单，它将药物治疗和非药物治疗进行分别描述，并单独指出非药物治疗是作为添加或辅助治疗，包括物理治疗[电休克治疗(electroconvulsive therapy，ECT)及重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治疗]和心理治疗(无足够证据)。药物治疗的关键还是在于心境稳定剂的稳定的使用，无论是躁狂/轻躁狂发作伴混合特征还是抑郁发作伴混合特征，丙戊酸钠和锂盐都是首选推荐，而抗抑郁药都是不推荐使用。

WFSBP指南采用的大部分随机对照研究使用的是DSM-Ⅳ的诊断标准，因此仍使用混合发作作为表述。综合指南的推荐：奥氮平/奥氮平+丙戊酸钠，阿立哌唑、帕利哌酮、喹硫平+心境稳定剂对躁狂混合发作急性期治疗有效，推荐等级在2、3级；而抑郁混合发作急性期治疗证据有限，鲁拉西酮+一般常规治疗作为3级推荐。丙戊酸钠可预防混合发作的出现，推荐等级3级；而喹硫平+心境稳定剂可以作为躁狂/抑郁在此发作的预防用药，推荐等级2级。纵观整个周期的治疗，在心境稳定剂中，丙戊酸钠的疗效要优于锂盐，且在各个阶段都适宜使用，奥氮平和喹硫平作为抗精神病药也是单用和联合使用的较优选择。

7 总结

双相障碍混合状态并不是一个最新提出的概念，但是它真正走入临床精神科医师视野是在Kraepelin时期。从最初使用“混合发作”来定义以来，其纳入标准就一直在发生变化，体现了其疾病的复杂性，临床医师的临床诊断治疗过程中不断遇到各种困扰，导致标准一改再改，到后来DSM系统直接打破原来的框架，改为使用“伴混合特征”来进行区分，使其流行病学范围大大增加。但随之而来的问题是，这样的改动，到底对于精神科医师或患者有没有更多的帮助，仍存在诸多争议。表面上看，DSM-5的改动是基于若要求同时满足轻躁狂/躁狂发作和抑郁发作的诊断标准作为混合发作的标准，这样的定义太过严苛教条。因此调整为满足一项标准同时伴随数条相反发作相症状就能够诊断为混合状态，但是这样的纳入标准同样过于理想化，存在矛盾的地方。

正如前面所说，患者可以在1 d内或数小时内，出现极性症状的转换，两种症状在大部分时间里都很突出。这样患者在进行症状描述时就非常容易表述为同时出现躁狂/轻躁狂发作和抑郁发作，但很明显有部分症状(如心境低落和心境高涨，精神运动性迟滞和思维奔逸、兴趣减退和活动增多)是不可能在同一时间存在的。 这样就导致了鉴别诊断的难度增加，尤其是与边缘性人格障碍、焦虑性抑郁症、伴有情感问题的精神分裂症，症状不典型、症状涵盖范围大、症状的交替出现都会导致误诊漏诊；导致了指导药物使用的难度增加。虽然说国内外出了相关指南和专家共识，但其与原先双相障碍躁狂/轻躁狂发作、抑郁发作的指导意见并无太大差异，心境稳定剂优先推荐使用丙戊酸钠，再是锂盐、奥卡西平；抗精神病药推荐奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、阿塞那平、鲁拉西酮；对有严重自杀倾向和行为的建议使用ECT联合治疗[9,25-26]。总体的治疗方案仍是依据当前的症状表现程度来决定的，调整幅度大，需要定时监测。目前已有的研究对于患者的纳入标准制订首先就是一个难题，导致相关证据等级都不高，存在异质性。

所以需要辩证地思考双相障碍混合状态这一特殊的疾病状态，该如何选择适当的诊断标准，能否制定效度和信度都较高的评估量表，能否再从生物学的角度寻找更多明确指标或相关检查进行支持，然后我们才能更细致地进行治疗上的追踪研究。