焦 寒 徐 阳 范冰凌 林欣欣 付杰军

胎盘发育和功能障碍可导致子痫前期、胎儿生长受限、复发流产等妊娠相关疾病[1,2]。3M综合征(OMIM#273750)是一种罕见的以严重宫内发育迟缓和出生后生长迟缓为主要特征的一种常染色体隐性遗传病[3]。目前已报道的3M综合征的突变基因是定位在常染色体p21.1上的Cul7基因，含有26个外显子，编码1698个氨基酸[4]。泛素连接酶Cul7基因敲除小鼠的主要表型是胎儿宫内发育迟缓，胎盘发育和结构异常[5]。已报道3M综合征患者Cul7基因存在40多个不同位点的错义突变或无义突变[6]。近年来还发现3M综合征患者有常染色体2q35～36.1上的OBSL1(ob-scurin-like 1)基因突变和19q13.2～q13.32上的CCDC8(coiled-coil domain-containing protein 8)基因突变[7,8]。而Cul7是主要致病基因，已报道3M综合征中67%有Cul7基因突变，28%是OBSL1基因突变，5%是CCDC8突变。3M突变基因可以形成3M复合体(FBXW8-Cul7-OBSL1-CCDC8)调控基因组稳定性[6]。然而，Cul7对小鼠和人胎盘发育的调控机制还不清楚。

Notch信号通路与胚胎发育和成人器官组织稳态密切相关，尤其对于上皮干细胞和细胞分化起重要作用[9]。Notch受体是单一跨膜蛋白，由功能性胞外(NECD)、跨膜(TM)和胞内(NICD)结构域组成，NICD为Notch受体的活化形式[10]。哺乳动物有4种Notch受体(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)。在妊娠早期，Notch1主要表达在增殖活跃的近端滋养层柱细胞，并在绒毛外滋养层细胞(EVT)形成过程中表达迅速降低，在妊娠12周的胎盘绒毛滋养层细胞滋养层柱几乎检测不到Notch1的表达[11]。Notch1抑制滋养层细胞的侵袭和迁移，在滋养层细胞自发融合过程中维持E-cadherin的表达，抑制人绒毛膜促性腺激素β(hCGβ)表达及滋养层细胞融合[9]。笔者前期报道了Cul7在细胞滋养层柱高表达，过表达Cul7能引起绒毛癌细胞JEG3上皮-间质转化(EMT)类似的变化[5]。……