金鹏程 林 杰 朱鹏磊 王欧洋 吴 昊 童凌云

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，也是致死率最高的肿瘤[1]。既往研究认为小胶质细胞作为脑内主要的免疫细胞从而限制了其抗原递呈过程，而最新研究表明脑组织内存在活跃的免疫监视和免疫响应机制[2,3]。胶质瘤微环境中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达水平升高，主要组织相容性复合物表达降低，小胶质细胞释放大量抗炎因子，具有肿瘤免疫抑制特征[4]。研究发现胶质瘤中PD-L1表达水平与胶质瘤预后呈负相关，并且发现经放化疗后复发的胶质瘤组织具有更强的免疫原性[4～6]。

替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是一种具有抗肿瘤活性的烷化剂，是胶质瘤治疗的一线化疗用药。一项临床研究发现TMZ治疗后组织PD-1表达显著升高[7]。另一项更大样本量的临床研究则发现PD-L1表达水平与患者总生存期呈负相关[5]。Wang等[8]研究发现，TMZ处理后的胶质瘤细胞强烈抑制外周单核细胞的激活和促炎性因子的表达，同时TMZ促进PD-L1表达。将PD-1抑制剂与TMZ联用可以显著增加肿瘤组织T细胞浸润，改善T细胞耗竭，增强胶质瘤化疗敏感度[8～10]。

二甲双胍是一个代谢调控药物，由于其临床应用成熟、成本低廉，研究者利用其与各种治疗方式开展联合治疗，以寻求更优的治疗策略。二甲双胍可通过mTOR通路抑制HIF-1α表达，通过HIF-1α/PFKFB3/PFK1途径降低糖酵解活性从而抑制肝癌细胞增殖，还可通过HIF-1α/PKM2通路抑制成纤维细胞上皮间质转化[11, 12]。有研究表明二甲双胍可改善低氧状态下胶质瘤细胞对TMZ的敏感度[13]。……