陆 尧， 傅 磊， 沈 磊， 卞建军， 葛书亚

蚌埠医学院第二附属医院 血液内科， 安徽 蚌埠 233020

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞且具有较高恶性程度的肿瘤，其发生位置遍布于毛细胆管至胆总管。胆管癌是仅次于肝细胞癌的恶性肿瘤，近年来其发病率显著上升。原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)是一种BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)，其因造血干细胞克隆性增生导致骨髓中巨核细胞增殖旺盛，引起外周血PLT明显升高，多数患者有JAK2/V617F基因突变[1]。ET常见临床表现包括出血倾向、血栓形成、栓塞及脾脏肿大等，少数患者可转变为骨髓纤维化或急性白血病[2]。恶性肿瘤常引起PLT增多，但多为反应性增多，少数可合并ET，目前尚未见胆管癌合并ET的病例。现将1例胆管癌合并ET患者报道如下。

1 病例资料

患者男性，57岁。2020年8月因“巩膜黄染伴小便发黄”就诊于当地医院，磁共振胰胆管造影示：肝内胆管及胰管扩张，胆总管明显扩张，下段未见显示，考虑低位胆道梗阻，胆囊肿大。为求进一步诊治，2020年8月18日就诊于本院普外科。既往有高血压、2型糖尿病、脑梗死病史。体格检查：神清，皮肤及巩膜黄染，无瘀点、瘀斑，颈部、锁骨上下、腋窝未及肿大淋巴结，心肺(-)。腹部视诊可见腹壁平坦，无皮疹、蜘蛛痣，无静脉曲张、未见胃肠型和蠕动波。触诊腹软，上腹部压痛(+)，以剑突下为重，反跳痛(-)，Murphy征(-)，无肌卫，肝脾肋下未及，叩诊肝区叩击痛(-)，肾区无叩痛，移动性浊音阴性，听诊肠鸣音4次/min，肝区、脾区无摩擦音，无血管杂音。双下肢无水肿。入院诊断：胆总管扩张待查。血常规：WBC 7.25×109/L，NEU 4.17×109/L，RBC 4.84×1012/L，Hb 133 g/L，PLT 615×109/L。凝血六项均正常。血生化：ALT 179 U/L，AST 102 U/L，TBil 109.41 μmol/L，IBil 7.84 μmol/L，DBil 101.57 μmol/L，LDH 188 U/L，白蛋白、肾功能正常。贫血四项：铁蛋白、促红细胞生成素、维生素B12、叶酸均正常。肿瘤六项示：CA19-9 70.59 U/ml，CA50 82.75 U/ml，AFP、CEA、总前列腺特异抗原、CA21-1均正常。上腹部增强CT示：低位胆道梗阻，胆总管下端占位性病变；胆囊炎症(图1)。2020年8月28日行内镜逆行胰胆管造影术，术后十二指肠乳头活检提示：黏膜腺体高级别上皮内瘤变，部分区域为黏膜内肿瘤。9月6日复查血常规：WBC 8.07×109/L，NEU 5.07×109/L，RBC 4.59×1012/L，Hb 127 g/L，PLT 549×109/L。凝血六项均正常。排除手术禁忌证后于9月7日行根治性胰十二指肠切除术，术后病理：胆总管腺癌，Ⅱ 级，长径1.0 cm，侵及胰腺；十二指肠切缘阴性，胰腺切缘阴性；(第16组)淋巴结(+)：1/2；(第12组)淋巴结(-)：0/2，网膜组织阴性。术后无并发症，予抑酸、抑酶、预防感染、补充白蛋白及换药等治疗，多次复查凝血六项基本正常，但血常规提示PLT进行性升高，最高时为1099×109/L(9月26日)，本科室会诊后完善骨髓检查，骨髓象：骨髓增生明显活跃，G/E比值为2.82/1，部分中性中幼粒细胞及以下阶段细胞浆中可见少许中毒颗粒。单核细胞占8.5%，形态大致正常；红细胞系统占19.5%，以中、晚幼红细胞为主，形态大致正常，可见核分裂象；全片巨核细胞156个/2 cm×3 cm，成熟产板型为主，PLT成簇可见；淋巴细胞占15.5%，形态大致正常，浆细胞占1%，为成熟浆细胞(图2)。骨髓病理活检示：骨髓增生程度大致正常，粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统均分化成熟，未见明显异型增生及特征性病理改变，巨核细胞及PLT成片成簇散在易见。骨髓免疫分型：未见明显异常。JAK2/V617基因突变：阳性。BCR/ABL融合基因、MPL W515L基因、MPL W515K基因及CARL基因9号外显子均阴性。染色体：46，XY[20]。诊断为ET，予以羟基脲(1.0 g，1次/d)口服降细胞，阿司匹林抗PLT聚集治疗，后多次复查凝血六项正常，血常规提示PLT逐渐下降，10月2日PLT为735×109/L，10月8日PLT降至391×109/L。术后入院予吉西他滨(1.0 g，第1天和第8天)+顺铂(80 mg，第1～3天)方案化疗2个疗程，出院后一直口服羟基脲治疗，后多次复查PLT维持于160×109/L～380×109/L，目前仍在随访治疗中。

注：a，肝内胆管扩张；b，胆总管扩张；c，胆总管占位；d，脾脏形态及大小正常。

注：显微镜下可见成堆大量血小板。

2 讨论

PLT增多是临床患者常见表现，其最常见的原因为ET或继发性PLT增多症(secondary thrombocytosis，ST)[3]，部分患者为各种原因引起的假性血小板增多(pseudo thrombocytosis，PT)[4-5]。ST常见原因有：恶性肿瘤、急慢性炎症、缺铁性贫血、溶血性贫血、脾切除等手术、药物反应、PLT减少后恢复(反跳)(可见于停用骨髓抑制药物、酒精及维生素B12缺乏治疗后)等。PT的诱因包括外周血中红细胞碎片的增加或EDTA抗凝剂[5-6]等。ET患者中50%～70%可有JAK2/V617F基因突变[1]，另有一部分可有MPL及CALR基因突变，亦有JAK2、MPL和CALR突变均阴性的三阴性ET[7]，此类患者靶向基因全外显子测序可发现存在FLT3、SH2B3、ASXL1、ADAMTS1、TET2、TP53、EGFR、CUX1、GATA2和MPL等错义突变。有研究[8-9]显示，JAK2/V617F基因突变为真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、ET、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)的共同遗传学基础，且在ET、PV、PMF患者中的发生率分别为55%、95%、65%。基于JAK2/V617F等突变的发现，ET的诊断发生了革命性进展，2008年世界卫生组织(WHO)将ET和PV、PMF同时划为BCR-ABL融合基因阴性的MPN。目前ET诊断标准采用WHO(2016)诊断标准[10]：符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断ET。主要标准：(1)PLT≥450×109/L；(2)骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒细胞系统、红细胞系统无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度(1级)增多；(3)不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、PV、PMF、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；(4)有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性PLT增多的证据。本例患者PLT>450×109/L，骨髓涂片+活检提示成熟巨核细胞增生明显，PLT明显增多，粒细胞系统、红细胞系统无显著增生或左移，JAK2/V617基因突变阳性，BCR/ABL融合基因阴性，不满足CML、PV、PMF、MDS等髓系肿瘤诊断标准，排除PT及ST，诊断为ET，给予羟基脲降PLT治疗后患者病情得到控制。

PLT增多是恶性肿瘤一种较为常见的伴癌综合征，是由肿瘤引起的反应性PLT水平升高，目前其发生机制尚未明确，主要可能与肿瘤细胞的直接激活、PLT生成素及相关细胞因子增多等有关。肿瘤患者PLT增多后可促进肿瘤细胞生长、血管生成、转移及引起凝血功能紊乱等，最终导致不良预后。目前大量研究认为恶性肿瘤引起PLT升高为反应性血小板增多，但亦有恶性肿瘤合并ET的文献报道。淋巴造血系统肿瘤中，恶性淋巴瘤并发ET的报道较多，其类型包括经典型霍奇金淋巴瘤[11]，以及原发性骨弥漫大B细胞淋巴瘤[12]、原发性中枢神经系统淋巴瘤[13]、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤[14]等非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤合并ET亦有少量报道[15-16]。实体瘤中合并ET的报道罕见，有胃癌[17-18]、肺癌[19]、肝母细胞瘤[20]、乳腺癌[21]、结肠癌[22]，而笔者现首次报道了胆管癌合并ET的病例。恶性肿瘤合并ET的发病率及发病机制尚未明确，Brabrand等[23]研究并汇总了2009年—2018年间关于MPN和恶性肿瘤相关性的多项大型研究结果，纳入了超过65 000例MPN患者，最终发现MPN患者的实体癌风险增加了1.5～3.0倍，淋巴造血系统肿瘤风险则增加了2.5～3.5倍，实体瘤常见的类型为皮肤癌、肺癌、甲状腺癌及肾癌，淋巴造血系统肿瘤中最常见的为淋巴瘤及多发性骨髓瘤。此类患者对比无MPN病史的肿瘤患者，其感染、出血、心血管和血栓栓塞事件可导致死亡率明显升高。另有研究[24]发现，MPN患者中有10%可继发第二肿瘤，对MPN进行积极有效的药物治疗可能会抑制第二肿瘤的生存，但是机制尚不明确。大量研究表明伴PLT增多的肿瘤患者血液常为高凝状态，如血栓形成则会引起肿瘤患者癌栓形成、转移及复发，故PLT升高是恶性肿瘤患者预后的独立危险因素。目前胆管癌仍首选手术治疗或化疗，有条件者可选用靶向药物治疗[25]。本例患者入院初期PLT已明显升高，但凝血功能正常，无出血、血栓及感染等并发症，排除手术禁忌后行根治性胰十二指肠切除术，手术顺利，后期进行化疗。本例患者术后因卧床时间久、身体情况差，加之ET引起的PLT明显升高，极易引起全身多部位出血、动静脉血栓、重要脏器栓塞及严重感染等并发症，严重时可随时危及生命。故肿瘤患者术前、术后均应监测PLT变化，如确诊为ET，且PLT明显升高或伴有严重并发症，可治疗后择期手术，术后则应积极降细胞、抗PLT聚集等治疗以防止并发症发生及肿瘤进展。

此例胆管癌合并ET患者在国内外属首次报道，两种疾病之间具体的关系有待进一步研究证实。因三阴性ET患者的不断增多，后期恶性肿瘤合并ET的病例将会进一步增加，笔者建议若恶性肿瘤患者出现PLT增多，特别是PLT≥450×109/L时，为了解是否合并ET，可完善骨髓活检及JAK2、CALR和MPL基因突变检测等相关检查；如有条件可进一步行靶向基因全外显子测序分析，提高ET诊断率，积极控制PLT水平，减少感染、出血、心血管和血栓栓塞等并发症发生，提高肿瘤患者生存期。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陆尧负责课题设计，资料分析，撰写论文；沈磊、卞建军、葛书亚参与收集数据，修改论文；傅磊负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。