刘 龙， 刘 遥， 高方媛， 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100015

慢性肝病的病因复杂，常见病因包括嗜肝病毒感染(HBV、HCV)、乙醇、自身免疫损伤等。慢性肝病患者可合并多种免疫性疾病，包括桥本氏甲状腺炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等[1]。其中合并免疫性血液系统疾病者相对少见，偶见于国内外个案报告[2]。本研究总结了慢性肝病合并自身免疫性血液系统疾病患者的临床资料，并对患者治疗情况进行分析，以期总结规律，指导治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2008年1月—2019年12月于本院住院确诊慢性肝病合并免疫性血液系统疾病的17例患者的病例资料。17例患者中非病毒性肝炎患者共15例，其中自身免疫性肝病9例(占52.9%)。17例患者血液系统疾病分布：自身免疫性溶血性贫血(AIHA)患者6例，免疫性血小板减少症(ITP)患者8例，Evans综合征患者3例。

1.2 诊断标准 AIHA诊断参照2017年我国AIHA诊断与治疗的专家共识[3]。AIHA的诊断标准包括：(1) 血红蛋白(HGB)水平达贫血标准；(2) 检测到红细胞自身抗体；(3) 至少满足以下一项，网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×109/L；结合珠蛋白<100 mg/L；TBil≥17.1 μmol/L(以非结合胆红素升高为主)。

ITP 既往称特发性血小板减少性紫癜，2007 年国际ITP工作组将其更名为“免疫性血小板减少症”。ITP诊断参照国际 ITP 工作组及国内指南制定的最新诊断标准[4-5]：(1) 血小板短期内急剧下降，伴有牙龈出血及皮肤紫癜，而患者肝功能及凝血指标无明显变化；(2) 骨髓穿刺涂片检查除外白血病、巨幼细胞贫血、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等疾病，产板巨核细胞明显减少；(3) 近期无输血、感染、异常药物使用等情况；(4) 抗血小板抗体阳性。

Evans综合征诊断：临床上如同时符合 AIHA及ITP的两种疾病诊断，且可排除其他致溶血性贫血及血小板减少的原因，则可诊断Evans综合征[6]。

1.3 疗效标准 根据AIHA、ITP及Evans综合征国内外诊治规范和最新的专家共识[3-6]，确定疗效标准如下。完全缓解：HGB>120 g/L，血小板计数(PLT)>100×109/L；部分缓解：HGB>80 g/L，但未达正常，PLT>30×109/L，且至少比基础PLT水平增加2倍，但未达正常；无效：未达完全缓解或部分缓解。本研究中将完全缓解及部分缓解定义为治疗有效。

1.4 治疗方案 13例患者进行足量规律糖皮质激素治疗(初始2 mg·kg-1·d-1，5～7 d减量)：包括6例ITP患者，5例AIHA患者，2例Evans综合征患者。3例患者静脉注射人免疫球蛋白治疗，9例患者进行成分输血、止血治疗。所有病例均应用保肝治疗。

17例患者全部进行治疗前后血常规、网织红细胞、肝肾功能检测，14例患者行Coombs试验检查，9例患者行骨髓形态学检查，其中3例患者行骨髓病理活检。

1.5 伦理学审查 本研究方案经首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：(2021)第(004)-01号。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 17例患者中男5例，女12例，年龄28～66岁，平均(47.88 ± 6.56)岁。患者慢性肝病疾病谱分布：自身免疫性肝炎(AIH)(肝硬化)5例，原发性胆汁性胆管炎(PBC)4例，慢性乙型肝炎(肝硬化)2例，不明原因肝硬化2例，慢性药物性肝炎2例，酒精性肝硬化1例，狼疮性肝炎1例。17例患者中有14例(82.4%)因肝病首诊，诊疗过程中出现血液系统疾病；3例(17.6%)患者因血液病首诊，在诊治过程中确诊肝病(表1)。主要临床表现为：乏力(15例，占88.2%)、黄疸(12例，占70.6%)、出血倾向(11例，占64.7%)。

表1 患者一般情况、基础肝病及合并血液病种类、发病先后次序

用足量糖皮质激素治疗的13例患者中有12例免疫性血液系统疾病治疗有效，其中10例部分缓解(76.9%)，2例完全缓解(15.4%)，1例无应答(7.7%)，总有效率92.3%。

应用糖皮质激素的13例住院患者中，经治疗10例肝病好转出院，肝病病情好转率为76.9%(10/13)。未应用糖皮质激素治疗的4例患者中，1例合并AIHA的酒精性肝硬化患者经积极保肝及输注洗涤红细胞等治疗后好转，1例因肝病并发症上消化道大出血死亡，1例因脑出血死亡，1例患者因疗效不佳而自动出院；肝病病情好转率为25.0%(1/4)。

2.2 3组患者治疗前后实验室指标比较 对ITP、AIHA、Evans综合征患者治疗前后化验指标进行比较，显示ITP组TBil、DBil治疗后较治疗前显著下降(Z值分别为-2.205、-2.205，P值均<0.05)；AIHA组HGB治疗后较治疗前显著升高(Z=-2.242，P<0.05)(表2)。

表2 ITP、AIHA及Evans综合征患者治疗前后实验室指标比较

3 讨论

既往认为，慢性肝病合并自身免疫性血液系统病变多与慢性乙型、丙型肝炎有关[7]。在慢性肝病的不同发展阶段可能分别出现缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、溶血性贫血等不同类型的贫血，如慢性肝病进展至肝硬化阶段可因脾功能亢进导致血小板减少，也存在病毒感染导致骨髓抑制、血小板生成素减少等其他多种病因可导致血小板减少[8-9]。肝炎病毒感染的慢性化过程可引起机体免疫功能紊乱，出现辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2亚群失衡：Th2 介导的体液免疫增强，刺激B淋巴细胞增殖和活化，产生抗自身红细胞抗体及补体，导致AIHA[10]。慢性肝炎病毒感染出现免疫介导的血小板破坏为合并ITP的机制[11-12]。

自身免疫性肝病合并AIHA或ITP者均少见，合并Evans综合征者更是罕见报道。国外曾报道1例AIH-PBC重叠综合征患者出现Evans综合征表现[13]。本次报告的17例慢性肝病患者中，15例均为非病毒性肝炎，包括AIH(肝硬化)、PBC、慢性药物性肝炎、酒精性肝硬化、狼疮性肝炎及不明原因肝损伤。

自身免疫性肝病涉及的免疫反应比较复杂，自身介导的免疫反应往往涉及多脏器、多系统，常合并其他器官或系统的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病等。AIH和PBC本身即为自身免疫性疾病，较多患者血液中可检测到抗红细胞抗体、抗血小板抗体，免疫介导破坏可导致相关免疫性血液病[14-18]。本组病例中有1例不明原因肝硬化合并AIHA患者，发病诱因为药物：Temsirolimus(细胞周期抑制剂：CCI-779)，该药物为特异性作用于mTOR靶位的丙酸酯类衍生物，是一种可用于肿瘤、多发性硬化、风湿性关节炎等疾病的mTOR信号通道抑制剂。AIHA属于该药物罕见的副反应[19]。

ITP及AIHA患者均需进行规律的激素治疗，糖皮质激素治疗是慢性肝病合并自身免疫性血液系统疾病的主要治疗方法，本组病例中应用足量规律激素治疗后不仅血液系统病变有效缓解(有效率92.3%)，而且肝病相关的指标也明显改善(有效率76.9%)。AIHA组治疗后HGB水平显著升高，血液病改善程度更为理想。提示对于AIHA的慢性肝病患者，糖皮质激素治疗有效。而ITP组治疗后TBil水平显著下降，肝病改善程度较理想。究其原因，可能与ITP组中有4例患者基础肝病为AIH或PBC，糖皮质激素本就是自身免疫性肝病的主要治疗药物有关。本组病例中2例慢性乙型肝炎(肝硬化)患者应用激素治疗血液病疗效均满意，应用激素前均已进行核苷类似物抗病毒治疗，激素治疗后肝功能亦稳定。但值得注意的是，由于激素治疗可能导致肝炎病毒复制，加重肝病，故对于慢性病毒性肝炎合并ITP或AIHA的患者，在应用激素治疗过程中应注意监测肝功能及肝炎病毒核酸指标，注意调整保肝治疗，酌情调整激素用量，防止肝病恶化。

综上，对于慢性肝病特别是自身免疫性肝病治疗过程中出现贫血或血小板减少者应加强重视，尽快进行骨髓穿刺及完善相关检查以期尽早明确诊断。对已经明确诊断者应根据免疫性血液系统疾病诊治要求加用激素及免疫抑制剂进行治疗，对于激素应答欠佳者进行有效的基因靶向治疗，避免延误病情。本研究为单中心研究，由于病例相对少见，纳入总样本量偏少，统计学结果支持了糖皮质激素治疗的有效性，但结果仍有待于进一步扩大病例数予以验证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘龙负责数据采集、研究设计及文章撰写；刘遥、高方媛参与数据分析过程及修改文章关键内容；王宪波对研究的设计及实施给予指导与支持。