杨 莉， 时 克,2， 高方媛， 冉崇平， 侯 杰,2， 王宪波

1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100015； 2 北京中医药大学 第一临床医学院， 北京 100700

HBV感染不仅是引起肝硬化和肝癌的重要原因之一，其也与肝外并发症相关[1-2]。既往研究[3]报道HBV感染能引起多种形式的肾损伤，包括膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和结节性多动脉炎。此外，HBV相关肝硬化可能是慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)的另一个病因[1]。CKD早期无明显症状，一旦出现并发症，病情程度已经相对严重[4]。因此了解乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的危险因素，及早识别高危患者，对患者进行早期干预，改善患者的生活质量具有重要意义。本研究通过回顾性分析乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，探讨患者发生CKD的独立影响因素，为临床相关疾病的诊治提供思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月—2017年7月就诊于首都医科大学附属北京地坛医院的乙型肝炎肝硬化且随访时间>3年的患者，根据是否发生CKD将患者分为CKD组和非CKD组。

1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎：HBsAg和/或HBV DNA 阳性6个月以上，ALT 持续或反复升高，或有肝组织学病变[5]。肝硬化诊断标准，符合以下条件之一：(1)组织学符合肝硬化诊断；(2)内镜显示食管胃静脉曲张，除外非肝硬化性门静脉高压；(3)B超或CT检查提示肝硬化或门静脉高压特征，如脾大、门静脉≥1.3 cm；(4)伴有肝硬化并发症，如胃底食管静脉破裂出血、肝性脑病、腹水等[6]。CKD诊断标准，符合以下条件之一：(1)肾损伤(血尿成分、病理学检查或影像学异常)持续3个月或更长时间，有或无肾小球滤过率(eGFR)异常，有或无肾移植病史；(2)eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持续3个月或更长时间，有或无肾损伤证据[7]。eGFR计算公式[8]=170×(肌酐)-0.999×(年龄)-0.176×(0.762，女性)×(1.180，黑人)×(BUN)-0.170×(Alb)0.318。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：(1)组织学、胃镜或影像学(腹部B超或CT)符合肝硬化诊断；(2)年龄>18岁且<80岁，男女不限；(3)接受抗病毒治疗的患者；(4)随访时间>3年。 排除标准：(1)合并高血压、糖尿病及其他系统严重疾病患者；(2)既往诊断CKD或其他肾脏疾病(包括肾肿瘤、肾移植、肾结石、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、系统性红斑狼疮、肾毒性药物相关性肾损伤)；(3)基线时eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；(4)合并其他嗜肝病毒感染者或合并自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝病、酒精性肝病患者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)临床资料不全的患者。

1.4 研究方法 收集患者临床资料和实验室指标，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、并发症、ALT、AST、TBil、Alb、ALP、GGT、TC、TG、HDL、LDL、WBC、PLT、Cr、BUN、PT、INR、HBeAg状态、HBV DNA、eGFR。观察终点为确诊CKD或最终随访日期2020年7月。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：京地伦科字(2018)第(006)-01号。

2 结果

2.1 两组基线特征比较 共纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化患者376例，男277例，女99例。其中CKD组23例，年龄(56.1±10.2)岁，非CKD组353例，年龄(48.7±9.9)岁。代偿期肝硬化141例，3年CKD发生4例(2.8%)，失代偿期肝硬化235例，3年CKD发生19例(8.1%)。两组患者的基线特征详见表1。

表1 CKD组和非CKD组患者基线特征比较

2.2 乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的影响因素分析

Cox单因素回归分析显示，是否失代偿、年龄、Alb、eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年内发生CKD的影响因素(P值均<0.05)(表2)。将单因素回归分析中有意义的指标纳入Cox多因素分析，结果显示，年龄(HR=1.078，95%CI：1.007～1.114，P=0.026)、Alb(HR=0.923，95%CI：0.860～0.989，P=0.024)、eGFR(HR=0.977，95%CI：0.955～0.999，P=0.037)是乙型肝炎肝硬化发生CKD的独立影响因素。

表2 乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的单因素分析

2.3 年龄、Alb、eGFR的预测价值 年龄、Alb、eGFR的AUC分别为0.701、0.710、0.706，表明三者对CKD发生的预测效果较好(图1)。利用ROC曲线的敏感度和特异度计算年龄、Alb、eGFR的约登指数最大时所对应的最佳临界值分别为：55岁、32 g/L、76 ml·min-1·1.73 m-2。

图1 年龄、Alb、eGFR的ROC曲线

2.4 不同年龄、Alb和eGFR患者的CKD发生率比较

根据最佳临界值绘制的Kalplan-Merier曲线显示，年龄≥55岁的患者3年CKD累积发生率明显高于年龄<55岁的患者(11.6% vs 3.5%，χ2=9.647，P=0.002)(图2a)；Alb<32 g/L的患者3年CKD累积发生率显著高于Alb≥32 g/L的患者(11.1% vs 2.0%，χ2=13.621，P<0.001)(图2b)；60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累积发生率高于eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者，差异有统计学意义(25.0% vs 3.6%，χ2=30.940，P<0.001)(图2c)。

图2 不同年龄、Alb和eGFR患者CKD发生率

2.5 不同抗病毒药物对CKD发生的影响 纳入患者中，208例(55.3%)单独使用恩替卡韦，47例(12.5%)使用替诺福韦，8例(2.1%)使用拉米夫定，部分患者在抗病毒治疗过程中使用了联合或替代药物。结果显示，抗病毒药物与治疗类型(单用、替代或联合用药)及CKD发生率无显著关系(P值均>0.05)(表3)。

表3 不同抗病毒药物对CKD发生影响

3 讨论

本研究通过Cox多因素回归分析，表明年龄、Alb和eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年内发生CKD的独立影响因素。与既往研究[9-10]结果一致，年龄、Alb和eGFR与CKD发生密切相关。这3项指标具有很好的预测能力，AUC均>0.7。随着年龄的增长，GFR逐渐下降，肾脏结构发生退行性改变[7]。eGFR是公认的肾排泄功能指标，也是易获得的评估肾功能的方法[4]。一项前瞻性研究[11]表明，eGFR可以预测2型糖尿病相关CKD的发生，亦是CKD患者预后的影响因素[12]。Alb是预测CKD的重要因素。随着肾功能的恶化，Alb逐渐降低，这与蛋白尿、营养和炎症有关[13]。另外，低Alb水平与CKD进展有关，是预后不良的独立危险因素[14]。随着肾功能的降低和结构退化，产生大量蛋白尿，进而导致低蛋白血症的发生。研究[15]显示，尽管没有尿分析异常或肾损害标志物，多数晚期肝硬化患者仍存在结构性肾损害。因此，乙型肝炎肝硬化患者应该定期进行肾功能评估。

本研究通过最佳临界值将年龄、Alb和eGFR进行分层分析，结果显示年龄≥55岁、Alb<32 g/L、60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累积发生率分别为11.6%、11.1%、25.0%，而年龄<55岁、Alb≥32 g/L、eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者CKD累积发生率分别为3.5%、2.0%、3.6%(P值均<0.05)。因此，临床实践中应密切关注高风险人群，对于高龄、低Alb水平及eGFR较低的患者，建议加强随访，提高CKD的早期发现率。

慢性炎症是乙型肝炎肝硬化患者的重要特征，伴随内皮功能障碍，进一步增加了CKD的发生风险[16]。乙型肝炎肝硬化患者血清存在高水平的TGFβ1，参与肾纤维化的发展和细胞凋亡[17]。此外，HBV相关的外周胰岛素抵抗和氧化应激反应加速了乙型肝炎肝硬化发展为CKD[18]。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究为回顾性、单中心队列研究，可能存在选择性偏差，但多因素分析结果与之前的研究结论一致，说明本研究结果具有说服力；(2)由于基线尿常规数据缺失，未纳入尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白等指标；(3)既往研究[19]表明，不同抗病毒药物可能对肾功能存在影响，但本研究没有观察到抗病毒药物对肾脏的潜在影响。CKD常与血脂异常有关，而且随着肾功能的恶化，血脂异常往往会进展[20]，本研究血脂指标未纳入回归分析，这可能与患者服药情况、纳入人数较少有关。未来将进一步开展大样本、多中心的研究对这些指标予以分析。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：杨莉、时克负责资料分析，撰写论文；高方媛、侯杰、冉崇平参与收集数据，图表制作，修改论文；王宪波指导修改文章并最终定稿。