李敏 范芳芳 张岩 周菁 马为 霍勇

高血压是心血管疾病重要的危险因素之一，降低血压可以减少心血管事件的发生率［1］。2018年欧洲心脏病学会指南指出，高血压在成年人中患病率为30%～45%［2］。中国高血压调查最新数据显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为27.9%［3］。然而，尽管服用降压药物，53.4%的人群血压仍高于治疗目标［4］。

肾交感神经激活是引起血压升高的重要原因之一［5-6］。肾传入、传出神经与化学感受器、压力感受器的神经纤维交织成网状，聚集在肾血管外膜上，这种神经分布是肾交感神经消融术（renal denervation， RDN）的主要解剖基础［7］。基于这一点，RDN成为了难治性高血压患者控制血压的一种新治疗方式。有研究表明RDN可以有效降低难治性高血压患者的血压水平［8］，而且在轻度及中等程度血压升高的患者中，RDN仍然有效［9］。一项关于RDN治疗高血压的研究表明RDN可以显著降低血压水平［10］，随访36个月后诊室血压下降32.2/14.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。但也有一些研究结果显示，RDN并不优于常规的药物治疗［11-12］，不同人群进行RDN治疗，其临床效果并不一致。本文通过对RDN随机对照临床研究的荟萃分析，评估RDN在高血压治疗中的有效性和安全性，并初步筛选适合RDN治疗的亚组人群。

1 对象与方法

1. 1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）纳入的试验为随机对照临床研究，具有严格的纳入和排除标准；（2）研究对象随机分配到RDN组（试验组）或对照组；（3）各个试验有明确的试验组及对照组的基线及随访结束时的诊室血压或者24 h动态血压监测结果。排除标准：（1）研究为荟萃分析和系统综述；（2）重复发表的临床研究；（3）排除其他特殊人群（如慢性肾病患者）的相关研究；（4）为减少误差，排除小样本的试验（入选人数＜40例）。

1. 2 检索策略

计算机检索中文及英文数据库，包括The Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中国知网、万方，检索时间截至2020年5月。以“hypertension OR high blood pressure”“kidney denervation OR renal denervation OR catheter based renal denervation”为英文检索词，以“高血压”“肾交感消融或肾去神经治疗”为中文检索词，限定检索范围为随机对照的人群试验。

1. 3 资料提取

本研究遵循系统综述和荟萃分析PRISMA指南［13］。由2名独立的研究者依照前文所述的纳入标准及排除标准严格进行文献筛选和资料提取，需记录的相关数据包括：（1）纳入各个试验的研究名称、作者信息、发表年份、研究方案、纳入人群的基线情况等信息；（2）试验组及对照组诊室血压及24 h动态血压的监测值；（3）试验组及对照组所有不良事件的发生数目。完成后进行互相交换审核，意见不同时，经过讨论解决或交由第3名研究者咨询解决。

1. 4 质量评价

采用Cochrane偏倚评估工具对各个随机对照试验进行偏倚风险的评价［14］，其中包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚7个项目。

1. 5 分析终点

主要疗效终点定义为试验结束时24 h动态血压收缩压和诊室收缩压的变化值。次要终点为试验结束时24 h动态血压舒张压和诊室舒张压的变化值。不良事件定义为整个试验过程中出现的药物或者手术相关的并发症，包括主要不良事件［各种原因引起的死亡、肾血管狭窄、肾动脉硬化及肾功能异常（肌酐上升25%或肾小球滤过率下降25%）、心脑血管事件（卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心力衰竭、心律失常等）、高血压急症、低血压］和次要不良事件［如恶心、疼痛等不良反应］。

1. 6 统计学分析

相关的数据分析使用Review Manager 5.1软件，发表偏倚使用Stata 12.0软件进行分析。连续性变量用均数±标准差（±s）表示，用倒方差法计算平均差（mean diff erence，MD）作为效应尺度。分类变量用百分比表示，用分层分析法计算比值比（odds ratio，OR）作为效应尺度。异质性检验采用I2检验，各研究结果间无统计学异质性（I2＜50%），采用固定效应模型；各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%），则采用随机效应模型。使用漏斗图及Egger法评估主要疗效终点（24 h动态血压收缩压和诊室收缩压）的发表偏倚。根据体重指数、心率、研究设计、血压水平、RDN策略、随访时间、样本量进行了多个亚组分析。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，95%置信区间（conf idence interval，CI）用95%CI表示。

2 结果

2. 1 文献检索结果

使用关键词检索各个数据库，初筛文献共2118篇。首次去掉重复的文章484篇，严格按照纳入和排除标准继续阅读题目及摘要进行筛选，在剩余的文章中非随机对照试验有143篇，关于慢性肾病的研究有20篇，样本量＜40例的研究有144篇，排除此类文章，与本篇研究不相关的文章1197篇，最后剩余130篇。根据上述纳入和排除标准，阅读全文后最终纳入13项研究（图1）。

2. 2 纳入研究的基本特征

最终纳入了13篇文献［8-9，11-12，15-23］，从2010年至2020年，均为英文文献。采用Cochrane质量评价系统进行试验的偏倚评价，结果显示分配隐藏和对研究者和受试者施盲这部分偏倚相对较大，但偏倚总和＜50%，最终各个试验均为低风险组（图2）。有3个试验纳入人群的收缩压水平≥160 mmHg；4个试验纳入的高血压患者不是难治性高血压；7个试验采用假手术对照，其中的3个假手术对照的试验中，对照组未予以特殊治疗；除3个试验外，其余试验随访时间均≥6个月（表1～2）。

2. 3 降压效果Meta的分析结果

图1 文献纳入流程

13项试验的样本量合计为1841例。纳入的13项试验均有24 h动态血压的监测值，除SYMPLICITY-F［15］、Reset［19］这两个试验外，其余的11例试验均有诊室血压的监测值。将24 h动态血压收缩压及诊室收缩压作为主要疗效终点，结果显示试验组的24 h动态血压收缩压与对照组相比，平均降低了3.97 mmHg（95%CI–5.15～–2.79，P＜0.00001，异质性I2=0）；诊室收缩压与对照组相比，平均降低了8.82 mmHg（95%CI–13.03～–4.61，P＜0.0001，异质性I2=80%）（图3）。将24 h动态血压舒张压及诊室舒张压作为次要疗效终点，结果显示试验组24 h动态血压舒张压与对照组相比，平均降低了1.95 mmHg（95%CI–2.70～–1.20，P＜0.00001，异质性I2=0）；诊室舒张压与对照组相比，平均降低了4.39 mmHg（95%CI–6.05～–2.73，P＜0.00001，异质性I2=53%，图4）。

2. 4 RDN的安全性分析

记录每个研究的所有不良事件（表3），试验组不良事件发生率16.7%，对照组为12.1%，差异无统计学意义（P=0.14，图5）。

2. 5 亚组分析

以24 h动态血压收缩压变化为观察终点进行亚组分析，亚组主要包括体重指数（以30 kg/m2为界限）、心率（以72次/分为界限）、对照组是否为假手术、假手术对照组是否采用药物治疗、纳入人群降压药物治疗的数目、基线的收缩压是否≥160 mmHg、舒张压水平是否≥90 mmHg、纳入人群是否为难治性高血压患者、RDN是否只是消融主肾动脉、射频消融导管是否为单级导管、随访时间是否≥6个月、总体样本量是否≥100例。最终结果显示，除了心率＜72次/分及服药数目≥5种的亚组外，其他亚组人群进行RDN治疗，均可以降低24 h动态血压收缩压，各个亚组之间交互作用不显著（表4）。进一步将不同的心率水平做亚组分析，结果显示72次/分为最佳心率界限值（表5）。

图2 各个试验的质量评价

表1 各项研究的试验设计及基线资料

表2 各项研究的患者基线资料（试验组/对照组）

2. 6 发表偏倚

采用State12.0软件分析发表偏倚，图6为主要疗效终点24 h动态血压收缩压及诊室收缩压的漏斗图，图形中除诊室收缩压中的一项研究外（SYMPLICITY HTN-2［8］），其他各个研究基本对称，总体发表偏倚的风险较低。Egger检测方法同样证实主要疗效终点的发表偏倚差异无统计学意义（24 h动态血压收缩压Pegger=0.109，诊室收缩压Pegger=0.074）。

3 讨论

本荟萃分析共纳入13项随机对照研究，高血压患者1841例，其中RDN组有1051例，以24 h动态血压及诊室血压作为疗效指标，通过对纳入研究的数据进行分析，最终发现RDN可以有效降低高血压患者的24 h动态血压及诊室血压水平，并且不增加不良事件发生率。进一步对24 h收缩压行亚组分析，结果显示RDN在不同基线血压水平、RDN术式、消融设备、随访时间等方面均有降压效果。值得注意的是，对基线心率≥72次/分、服用降压药物数目＜5种者RDN术后24 h收缩压下降更明显，不过交互作用不显著。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）过度激活与高血压的发生、发展及维持密切相关，其对血压调节的重要性甚至超过了经典的RAS途径［24］。肾动脉外膜神经包括传出交感、传入感觉及副交感传入神经3种成分，多并行于同一神经束中［25］。交感神经激活后会产生和分泌去甲肾上腺素，通过作用于肾小球球旁细胞的β肾上腺素能受体而促进肾素的分泌与释放，最终导致血管紧张素Ⅱ水平升高，这是RAS激活引起血压升高的主要机制［26］。这种病理生理及解剖基础也是RDN治疗高血压的主要原因之一。但对RDN是否能明确降低血压，一直存在争议。本研究分析发现RDN可以显著降低高血压患者的血压水平，最终结果与近期发表的一篇荟萃分析结果一致［27］。这篇文章纳入12项研究，共1539例患者，进行荟萃分析后得出RDN可以降低24 h动态血压收缩压4.02 mmHg，诊室收缩压8.93 mmHg，降低24 h动态血压舒张压2.05 mmHg，诊室舒张压4.49 mmHg。与之相比，本研究纳入了更多的样本量，证据也更充分。既往相关研究表明，平均收缩压每下降5 mmHg，主要心血管疾病事件可以降低6.5%～14%，全因死亡率可下降10%～15%［28-29］，因此预期通过RDN降低血压可能改善不良心血管事件，提示临床工作中对高血压患者有效降压的重要性。但2018年发表的一篇荟萃分析表明RDN在治疗难治性高血压时并不优于对照组［30］，这篇文章纳入11项研究，最终结果显示RDN组与对照组相比，血压改变差异无统计学意义［24 h动态血压收缩压下降1.8 mmHg（95%CI–4.5～0.9），舒张压下降0.6 mmHg（95%CI–2.3～1.2）］。出现这种差异的原因考虑如下：（1）本研究排除了样本量＜40例的研究，而这篇文章中纳入了3篇样本量＜40例的研究，这些小样本的研究出现偏倚可能性较大；（2）本研究纳入了更多的随机对照研究。此外，本研究的亚组分析显示，纳入对象是否为难治性高血压并不影响RDN结果。关于术后降压效果持续时间目前暂不明确，本文纳入的研究中最长随访时间为12个月［23］，一个小样本的非随机对照试验表明，RDN降压效果可维持36个月［10］。因此RDN在一定程度上可以有效、持续地降低血压水平。

图3 肾交感神经消融术对收缩压影响的Meta分析森林图 A. 24 h动态血压收缩压； B. 诊室收缩压

图4 肾交感神经消融术对舒张压影响的Meta分析森林图 A. 24 h动态血压收缩压； B. 诊室收缩压

表3 各项研究的不良反应（例）

图5 不良事件的Meta分析

图6 主要疗效终点的发表偏倚 A. 24 h动态血压收缩压；B. 诊室收缩压

在诊室收缩压评估中，出现了显著的异质性（I2=80%），进一步行敏感性分析表明SYMPLICITY HTN-2［8］这项研究是出现异质性的主要来源，去除该篇文献后，RDN仍可显著降低诊室收缩压水平（MD–6.30 mmHg，95%CI–8.73～–3.87；P＜0.001，I2=37%）。SYMPLICITY HTN-2研究［8］纳入的对象为收缩压≥160 mmHg的难治性高血压患者，进行了6个月的随访，试验结束时RDN组的患者诊室收缩压下降了32 mmHg，而对照组收缩压下降了1 mmHg。该研究并非假手术对照的研究，可能一定程度上导致了两组间血压的明显差异。诊室血压较24 h动态血压相比，稳定性及重复性相对不足［31］，诊室血压监测时白大衣效应也会导致测量误差增加［32］，因此后续研究更多地采用了动态血压作为评价指标。在亚组分析中，对大多数亚组，比如不同的体重指数、是否假手术、基线血压水平、是否难治性高血压等，进行RDN治疗后均可降低血压。但RDN似乎更能降低肥胖患者的血压水平。有研究表明，交感神经兴奋与胰岛素抵抗、代谢综合征及肥胖密切相关［33-34］。因此，在这类人群中，降压效果可能更为突出。此外，假手术对照组，行RDN手术可以使24 h动态血压收缩压下降3.74 mmHg，提示假手术存在安慰剂效应，患者和评估者均可能偏向于采用有望提高疗效的新疗法，在对照组中使用侵入性治疗一定程度上会加剧这种安慰剂的作用，从而增加患者对药物和饮食的依从性。尽管SYMPLICITY HTN-3［12］未能证实RDN的有效性有多种可能因素，然而假手术的安慰剂效应也是确实存在的，这种安慰剂效应对试验设计具有重要意义。尽管SPYRAL HTNOFF MED研究［35］纳入的标准为舒张压≥90 mmHg的患者，但是从本篇荟萃分析的结果来看，舒张压≥90 mmHg与＜90 mmHg相比，降压效果之间的差异不大，90 mmHg未必是一个很好的辨别指标。既往的荟萃分析中未涉及行RDN患者的基线心率，而基线心率在一定程度上可以反映交感神经的活性。本研究亚组分析发现RDN能更有效地降低心率≥72次/分的这部分患者的血压水平，但对于基线心率＜72次/分的患者，RDN没有明确降压效果。尽管交互作用不显著，但心率可能提示交感神经活性，因此仍可能有一定的参考意义，而交互作用的显著性分析还受到样本量等因素的影响。SPYRAL HTN-OFF MED研究［35］显示，心率较快（＞73.5次/分）的患者RDN后血压下降幅度更大（MD–2.7，95%CI–4.5～–1.0，P=0.003）。目前对心率的具体临界值没有太多相关的文献讨论，本文将心率按照不同的亚组做荟萃分析，发现以72次/分为界限时两组之间差异有统计学意义，随着分界值的增加，RDN虽然在两组间的降压效果不显著，但均可降低患者的收缩压水平，进一步证实了心率较快者消融成功率可能更高。假手术对照组中，是否有药物治疗，降压幅度相差不大，但服药数目＜5种的患者，RDN的降压效果显著。RADIANCE-HTN SOLO研究［9］纳入了没有接受药物治疗的轻、中度血压升高的高血压患者，最终表明RDN可以显著降低这部分原发性高血压患者的血压水平。既往研究表明，在年轻的高血压患者或者高血压早期，交感神经系统常被过度激活［36］，这部分高血压患者心率也常增加，与血液中去甲肾上腺素水平升高相关［37］，这可能在一定程度上解释了RDN对血压轻、中度升高、心率增快、服药数目少的患者降压效果更强，而过高的血压可能有更多的因素参与，单纯进行交感神经系统干预不能达到有效的血压下降，因此最终可以考虑对这部分患者进行RDN治疗。

表4 24 h动态血压收缩压的亚组分析

表5 24 h动态血压收缩压中不同心率水平的亚组分析

进一步分析RDN治疗策略，结果显示主肾动脉联合分支动脉消融策略优于单纯主肾动脉消融，消融主肾动脉降低24 h动态血压收缩压3.64 mmHg，主肾动脉联合分支动脉消融降低24 h动态血压收缩压4.51 mmHg。通过对主肾动脉及分支动脉消融可以达到更加完整的肾交感神经去除，从而有效地降低血压水平［38］。一项关于不同RDN手术方式的研究表明，在使用同样的设备进行消融的情况下，主肾动脉消融可以降低24 h动态血压收缩压6.5 mmHg，对主肾动脉及分支动脉共同消融可以降低24 h动态血压收缩压8.3 mmHg［39］，这与本研究结果一致。提示应尽量应用主肾联合分支肾动脉的消融方式，从而更充分地去神经。到目前为止，有5种常用的消融导管应用于RDN，早期的试验多采用Simplicity单极导管射频消融［8，10］。单极消融具有一定的限制性，比如消融时间长，消融部位选择相对困难，很难消融较深的肾交感神经［40］等。后期研发的多极射频导管如Symplicity Spyral、EnligHTN、Vessix Vascular等进一步改善了射频消融效果［41］。虽然样本量小、随访时间短的研究降压效果强于大样本、长时间随访的研究，但是大样本量长期随访与本篇荟萃分析最终24 h动态血压收缩压降低3.97 mmHg的结果更加接近。目前，尚不明确RDN手术降压是否会持续有效，长达36个月的随访表明该手术降压效果相对稳定［10］，未来仍需要更长时间的随访来证明这一观点。

对RDN治疗高血压的安全性进一步分析，结果显示RDN组有16.7%，对照组有12.1%的患者术后出现了不良事件，包括主要不良事件如肾血管、心脑血管事件及次要不良事件。对所有的不良反应进行荟萃分析后发现两组之间差异无统计学意义，表明RDN并不会增加不良事件的发生率。同样有研究显示，与传统的高血压治疗方式相比，RDN也不会引起肾功能下降［9］，RDN甚至可以通过降低血压水平减少患者的尿微量白蛋白，在随访6个月后没有微量白蛋白尿的患者例数明显增加［42］。

本文不足之处：（1）本文纳入的高血压患者多为药物治疗效果欠佳的患者，因此具有一定的选择偏倚，未来的研究可进一步扩大纳入人群的标准，观察RDN对其他类型高血压的降压效果。（2）血压作为一个生理指标，受多种因素的影响，对照组中服用药物也可降低交感神经兴奋性，因此，需要更严格的试验设计来支持这一观点。（3）本文纳入的研究最长随访时间是12个月，中位随访时间为6个月。动物试验表明术后交感神经有再生能力［43］。因此手术效果维持时间是一个重要问题，需要更长时间的随访来证明RDN的有效性。（4）本文纳入的研究中对照组有假手术及非假手术对照两种，导致最终分析时可能存在一定的偏倚。未来需严格设计相关的随机对照试验，从而降低偏倚风险，更加有效地证实RDN对血压的影响情况。

本荟萃分析结果表明，RDN可以显著降低高血压患者的血压水平，并且不会增加不良事件发生率，其中对基线心率≥72次/分、服用降压药物数目＜5种的患者，RDN术后24 h动态血压收缩压下降更明显，但交互作用不显著。因此RDN是治疗高血压的一种安全有效的方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突