王栋，徐寒梅，胡加亮

（中国药科大学 江苏省合成多肽药物发现与评价工程中心，江苏 南京 211198）

血脑屏障是一种高度选择性的半透膜，它将循环血液与脑组织分隔开，是由毛细血管壁的内皮细胞、包裹毛细血管的星形胶质细胞的伪足末端和嵌入毛细血管基底膜的周细胞所组成[1]。血脑屏障能够防止有害物质进入大脑，维持大脑内环境的相对稳定，但也阻碍了许多潜在诊断剂和治疗剂的脑递送。

随着人口老龄化的发展，阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、卒中、脑肿瘤等中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病的发病率越来越高，已经成为威胁人类生命的第二大类疾病[2]。然而，CNS药物开发的成功率很低，其中最重要的制约因素就是药物难以通过血脑屏障。几乎所有的大分子药物，包括多肽、重组蛋白、单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）和基于RNA干扰技术的药物，以及98%以上的小分子药物均无法通过血脑屏障，这严重阻碍了CNS疾病的有效临床治疗[3]。因此，CNS药物在具有安全性和有效性的同时，还必须能够克服血脑屏障，实现在CNS中的充分暴露，这是CNS药物研发成功的关键。

一些内源性分子能够正常跨越血脑屏障，维持和调节CNS的稳态，它们的转运途径主要有6种，包括细胞旁转运、被动跨细胞扩散、载体介导的转运、受体介导的跨细胞转运、吸附介导的跨细胞转运和细胞介导的转运，但是大多数外源性分子均会受到血脑屏障的阻碍。为了实现跨血脑屏障的药物递送，可以直接干扰血脑屏障的生理屏障功能，减小血脑屏障的阻碍，如打开紧密连接、抑制外排泵；……