陈琦, 金美先, 陈丽琴, 曾佑敏, 祝晓娟, 彭青, 周树勤,

临床新药的研究开发，包括临床前研究和临床一到四期的试验，周期长，投资大。用于人类临床试验的候选药物，随后可通过人类使用的监管批准只有8%[1-3]。其中，很大的一部分原因是实验动物模型对人类异种代谢的预测差。大多数候选药物的临床前试验是使用动物模型进行的，尽管动物体内研究提供了预测人体体内代谢物的可能性，但药物在人体内代谢与动物总是存在物种差异。人源化小鼠的出现，可以很好地减少这一差异[4-6]。

肝脏是包括药物在内的外源性化合物代谢的主要场所。由于许多肝酶是物种特异性的，因此有必要利用人源肝细胞来评估候选药物的代谢。通过基因工程改造，将在人肝细胞移植到小鼠体内，使移植的细胞能够重新填充肝脏，从而使肝脏人性化，形成人源化肝小鼠模型。人源化肝小鼠模型，能更好模拟药物在人类体内代谢过程，更加准确地预测药物在人体内的代谢和安全性，使用“人性化”系统进行临床前试验是一个安全性较高的选择[7]。

1 人源化肝小鼠模型

人源化肝小鼠模型，满足以下两大条件：①免疫缺陷，以防止移植的人类细胞排斥，②损伤内源性小鼠肝细胞，以促进人类肝细胞植入小鼠肝脏内。人源化肝小鼠模型的研究领域快速发展，Dandri等人和Mercer等人两个研究小组于2001年前后使用alb-uPA株产生了第一批人肝嵌合体小鼠[8, 9]。自2001年至今，已经开发了多种模型，应用最多的是以下三种如表1。……