李利寻，王志飞*，谢雁鸣，刘志帅，范海伟，庄 严，吕 朗

1.中国中医科学院 中医临床基础医学研究所，北京 100700

2.中国人民大学统计学院，北京 100872

3.创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室，江西 赣州 341000

4.中国人民解放军总医院，北京 100853

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）由肠道病毒感染引起，以肠道病毒71 型（EV-A71）、柯萨奇病毒A16 型（CV-A16）最常见，属于我国法定报告管理丙类传染病[1-2]，发病存在季节性趋势，目前尚无特效药[3]。喜炎平注射液具有抗病毒、抗菌、免疫调节的作用[4-5]，被广泛用于HFMD 的治疗[6-11]，能显著改善患者症状和缩短住院时间，不良反应发生率低[8-9]；被《手足口病诊疗指南（2010年版）》推荐用于重型病例毒热动风证的治疗，被《中医儿科临床诊疗指南·手足口病（修订）》推荐用于邪犯肺脾证、湿热毒盛证的治疗[12-13]。为了解真实世界中喜炎平注射液临床应用于HFMD 的基本情况和合并用药规律，验证或发现新的治疗方案，以及为临床治疗提供线索，本研究将用真实世界大样本数据进行探索。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的真实世界医疗电子数据仓库。根据主要诊断国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）编码，纳入其中处方至少使用1 次喜炎平注射液的HFMD 住院患者，共计20 417 例，来自于华北（6）、华南（6）、华中（5）、华东（4）、西南（4）、东北（2）、西北（2）共29 家三甲医院。提取的数据结构包括住院西医诊断表、住院中医诊断表、住院结算记录表、住院主记录表、住院检查化验信息表、住院医嘱记录表等。

1.2 数据标准化

因各家医院的数据结构和标准不同，需进行数据标准化。患者共35 项信息，应用AI 智能化匹配加人工审核的方法对每项信息进行通用编码。其中疾病诊断信息采用ICD 第10 次修订版编码，化学药和生物药名称采用药物的解剖学、治疗学及化学分类法（anatomical therapeutic chemical，ATC）编码，中成药名称采用医保编码。

1.3 分析内容及方法

用SAS 9.4 软件对患者的年龄、性别等一般信息、诊断信息以及医嘱用药信息进行统计，分类变量用频数和百分比表示，连续变量若呈正态分布，则使用平均值、标准偏差等，若非正态分布用中位数等进行统计；基于关联规则算法（Apriori）建立模型，利用R 软件实现患者的合并用药关联性分析。

2 结果

2.1 患者的一般信息

患者男女比例为1.75∶1，年龄中位数（四分位数）为2（1，3）岁，1.5%患者为1 岁以下，86.64%为1～3 岁，10.48%为4～6 岁，1.10%为7～12 岁，0.09%为13～17 岁，0.18%为18～45 岁，年龄记录缺失235 例。

2.2 入院信息

75.54%患者入院科室为内科临床部，16.39%为儿科，1.47%为重症监护病房，0.15%为肿瘤诊疗中心，0.06%为外科临床部，0.06%为血液病科，其他科室占6.29%。20 417 例患者中有入院病情记录为16 179 条，其中54.33%患者入院病情为急，42.60%为一般，2.95%为危，0.12%为其他。

2.3 住院基本情况

住院天数均值为（6.71±3.39）d，5.43%患者为1～3 d，66.17%患者为4～7 d，25.66%患者为8～14 d，2.57%患者为15～28 d。住院费用中位数（四分位数）为3 618.47（2 429.41，5 888.40）元，67.92%患者为5000 元以下，22.37%患者为5000～10 000元，4.50%患者为1 万～2 万元，2.89%患者为2 万～3 万元，1.99%患者为3 万～5 万元，0.33%患者在5万元以上。住院费别56.67%患者为农村合作社，33.97%患者为自费，6.42%患者为医保，2.94%患者为其他。

5220 例（25.57%）患者有病重记录，平均病重天数为（3.77±1.37）d，最小值1 d，最大值12 d；928 例（4.55%）患者有病危记录，平均病危天数为（10.39±4.81）d，最小值1 d，最大值58 d。

2.4 诊断信息

对诊断信息进行分析，发现HFMD 患者往往出现病毒性脑炎（30.98%）、心肌损害（18.22%）、中枢性呼吸衰竭（5.49%）、肺水肿（5.05%）等并发症（表1）。

表1 患者诊断合并症的频数分布 (前15)Table 1 Diagnosis of comorbidities distribution of patients by Xiyanping Injection (top 15)

2.5 医嘱用药信息

2.5.1 喜炎平注射液给药途径和剂量 喜炎平注射液83.76%给药途径为静脉滴注，11.73%为输液泵入，3.03%为微量泵入，1.05%为雾化吸入，其他给药途径静脉封管、肌内注射、口服、术中备用、胃管注入共计0.07%。喜炎平注射液给药途径为静脉滴注的患者单次用药剂量累计4173 条，均值为（72.82±35.51）mg，剂量为5～25 mg 占比0.02%，25～50 mg占比5.75%，50～100 mg 占比77.14%，100～250 mg占比17.01%，250～500 mg 占比0.05%，0.02%（1人）的剂量超过1000 mg；单日使用剂量记录累计3776 条，均值（80.81±35.52）mg，剂量为5～25 mg占比0.03%，25～50 mg 占比3.15%，50～100 mg 78.23%，100～250 mg 占比18.51%，250～500 mg占比0.05%，0.03%（1 人）的剂量超过1000 mg。以年龄为自变量，单日使用剂量为应变量，回归分析喜炎平注射液每岁的平均日剂量，发现剂量随年龄呈抛物线变化，方程为f（x）＝−0.203 37x2＋4.560 64x＋79.937 16。14 岁以前，喜炎平注射液剂量随着年龄的增大逐渐增大；14 岁以后，剂量随年龄增大逐渐降低。见图1。

图1 患者年龄与剂量关系的回归曲线Fig.1 Regression curve of age and dose on patients

2.5.2 喜炎平注射液用药疗程 用药疗程中位数（四分位数）为5（4，7）d，63.95%的患者为4～7 d，20.86%的患者为8～14 d，14.87%的患者为1～3 d，0.32%的患者为15～28 d。

2.5.3 喜炎平注射液合并用药频数分布 除417 例患者外，其他患者均存在合并用药的情况。统计患者的合并用药，药物类别分别为中药13 种、化学药163 种，其中化学药类别中包括35 种抗感染药物。频数最高的中药、化学药、抗感染药分别为康复新液、甘露醇和干扰素（表2）；频数最高的中药类别、西药类别、抗感染药物类别分别是清热剂、维生素类、干扰素类（表3）。

表2 喜炎平注射液合并中西药频数分布 (前20)Table 2 Frequency distribution of Xiyanping Injection combined with Chinese and Western drugs (top 20)

表3 喜炎平注射液合并药物类别频数分布 (前10)Table 3 Frequency distribution of categories of Xiyanping Injection combined with drugs (top 10)

2.5.4 喜炎平注射液合并用药关联规则 经关联规则分析，选取支持度排名前5 的合并2 种、3 种药 物项集，发现项集中都出现了甘露醇，见表4。

表4 喜炎平注射液合并用药关联规则 (支持度前5)Table 4 Pharmaceutical correlations combined with Xiyanping Injection (top 5 in support)

2.6 出院转归

出院转归治愈17 179 例（84.14%），好转1687例（8.26%），无效114 例（0.56%），死亡11 例（0.05%），有1426 例患者出院转归记录缺失。

2.7 单日用药剂量、疗程、疗效与年龄的交叉描述

将患者出院转归为“好转、无效、死亡”标记为未治愈，同时提取具有单日用药剂量、疗程、年龄和出院转归记录的患者信息，以年龄分层对以上信息进行频数统计。因其他年龄段数据量太少，故只列出1～3 岁、4～6 岁、7～12 岁年龄段的结果（表5～7）。

表5 1～3 岁患者交叉描述频数分布Table 5 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged one to three years

3 讨论

3.1 喜炎平注射液的基本应用情况

喜炎平注射液治疗HFMD 最常用的单次用药剂量和单日用药剂量均为50～100 mg（77.14%，78.23%），根据年龄与剂量的回归分析，发现平均单日用药剂量随年龄呈抛物线变化。14 岁以前，剂量随着年龄的增大逐渐增大；14 岁以后，剂量随年龄增大逐渐降低。喜炎平注射液治疗HFMD 最常见的疗程为4～7 d（63.95%）。合并用药频数最高的中药、化学药、抗感染药分别为康复新液、甘露醇和干扰素；频数最高的中药类别、化学药类别、抗感染药物类别分别是清热剂、维生素类、干扰素类。根据医嘱用药信息，喜炎平注射液给药途径存在输液泵入、微量泵入等超说明书使用的现象，给药剂量出现了单次用药剂量和单日用药剂量超过1000 mg 极端剂量的不合理使用现象，建议严格按照说明书规定的用法用量来用药。

3.2 使用喜炎平注射液治疗的HFMD 患者发病年龄及诊断特点

本研究显示，纳入的喜炎平注射液治疗HFMD患者多为学龄前儿童，尤其婴幼儿（1～3 岁，86.64%）是HFMD 的高发人群，男性高发于女性，这与多篇已发表文献相似[3,14]。诊断信息显示喜炎平注射液治疗的HFMD 患者患上呼吸道感染合并症的频率靠前。既往文献表明HFMD 一般具有3～7 d 潜伏期，期间患者没有明显的前驱症状。部分病例早期只表现为发热，无皮疹及其他表现，临床诊断困难[15]。有研究表示36%医院就诊HFMD 患者被诊断为“疱疹性咽峡炎”“上呼吸道感染”等非传染性疾病[16]。这些线索提示在HFMD 流行季节的流行地区对以呼吸道感染症状就诊的患者应考虑HFMD 的可能性，如条件许可做病原学检测以防漏诊[15]。

表6 4～6 岁患者交叉描述频数分布Table 6 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged four to six years

表7 7～12 岁患者交叉描述频数分布Table 7 Frequency distributioin of discharge outcome under different course and dosage of administraction in patients aged seven to 12 years

3.3 喜炎平注射液治疗HFMD 患者的常见并发症及用药特点

通过对HFMD 患者的诊断信息分析，可知喜炎平注射液治疗HFMD 合并病毒性脑炎、心肌损害、中枢性呼吸衰竭、肺水肿等重症并发症[3]相对合并其他并发症比例较大。重症HFMD 难治的原因是过量的病毒增殖和过激的炎症反应[17]。EV-A71 病毒可引发HFMD 严重的神经系统并发症[18-19]。喜炎平注射液有效成分为穿心莲内酯总磺化物，穿心莲内酯能抑制病毒脱壳，从而减少能有效复制的EV-A71病毒[20]。喜炎平注射液可以提升EV-A71 重症感染模型乳鼠的脾T 淋巴细胞数量、减轻炎症损伤[21]。这说明喜炎平注射液可能在重症HFMD 患者的治疗中发挥着一定的作用。根据文献报道，某医院2010—2013年肠道病毒感染住院患者伴发神经系统受累的发生率为12.3%～34.7%，呼吸道感染的发生率为 27.6%～47.5%，心肌损伤的发生率为1.2%～10.1%，一项32 974 例大样本病例报告调查的研究表明 HFMD 患者出现并发症的概率为1.33%，并发症发生率先后顺序为心肌炎＞肺炎/支气管肺炎＞脑炎/脑膜炎＞贫血[22-23]。使用喜炎平注射液的HFMD 患者合并病种类与这些文献报道的基本一致，而发生率各不相同。喜炎平注射液合并用药关联规则分析表明，最频繁的药物项集均出现甘露醇，体现出喜炎平注射液合并使用甘露醇可用于神经系统受累HFMD 患者的治疗；喜炎平注射液与甘露醇、纳美芬联用可能用于治疗HFMD 并发颅内高压和脑部损伤[24]；喜炎平注射液与甘露醇、水合氯醛、磷肌酸3 药联用可能用于HFMD 并发颅内高压伴发惊厥和心肌损害的治疗。

根据喜炎平注射液治疗HFMD 患者的诊断信息发现部分患者并发贫血。多个地区的研究报道贫血和HFMD 具有一定相关性，贫血导致机体携氧能力减弱，抵抗力下降，发生感染的可能性增大。在HFMD 的高发季节前加强患者营养、预防贫血，对其预防有重要的意义[25-26]。合并用药分析结果显示HFMD 患者在使用喜炎平注射液的同时合并使用了化学药复方氨基酸、维生素类的营养性药物，固护脾气的醒脾养儿颗粒等中成药，可能有助于改善患者的营养状态。

3.4 合并用药与指南基本相符

合并用药信息显示，喜炎平注射液联合中药种类多为清热剂，符合中医认为HFMD 属于“瘟疫、温热夹湿”等范畴的病因病机[3]。合并使用化学药干扰素可抗病毒；布洛芬和对乙酰氨基酚可退热，酌情使用免疫球蛋白和地塞米松控制脑脊髓炎和持续高热；甘露醇和呋塞米可降低颅压；咪达唑仑和水合氯醛可止惊；酚妥拉明可控制血压升高，这与《手足口病诊疗指南（2018年版）》基本符合。合并用药中还使用了吲哚美辛和西咪替丁这2 种药，据报道循环衰竭是重症HFMD 患者的主要死因[3]，吲哚美辛可抑制血小板激活，逆转血液高凝状态[27]；西咪替丁可以抗组胺促进溃疡愈合，并提高T 淋巴细胞的转化率，调节免疫和抗病毒[28]，这可能是用药原因。但对于儿童人群需注意，吲哚美辛不可超说明书规定的年龄范围用药，且需警惕吲哚美辛导致消化道出血的副作用[29]，注意调整剂量和用药疗程。

3.5 影响喜炎平注射液疗效的可能因素具有多样性

喜炎平注射液法定说明书规定儿童每天静脉滴注按体质量5～10 mg/kg，最高剂量不能超过250 mg。交叉描述结果显示大部分患者用药剂量较低。1～12 岁患者日剂量50～100 mg，疗程4～7 d 治愈率最高；各年龄段平均治愈率有所不同，4～6 岁（96.18%）＞1～3 岁（93.88%）＞7～12 岁（25.29%）。1～6 岁患者用药剂量为50～100 mg，疗程为4～7 d疗效更好，推测喜炎平注射液对于病情较轻的学龄前儿童患者，疗效比较稳定；当用药疗程低于3 d，有一定临床疗效改善情况下，适当延长治疗时间可能会取得更好的疗效，而对于学龄期儿童可能感染致病菌或病情更为复杂，需要鉴别诊断用药。这为更好应用喜炎平注射液提供了线索，但需前瞻性研究来验证。

3.6 合并中药外用药在HFMD 临床应用价值方面有待开发

电子病历中出现了部分喜炎平注射液合并中成药外用药。《小儿卫生总微论方·唇口病论》述“风毒湿热，随其虚处所著，搏于血气，则生疮疡”。湿邪和热毒蕴阻于局部，气滞血瘀是HFMD 患者出现皮疹的病机。口腔疱疹造成的疼痛可能影响HFMD 患者饮食，其他部位的疱疹可能会因抓挠造成破溃。合并的中药中，康复新液具有通利血脉、养阴生肌的作用；锡类散解毒化腐；云南白药化瘀止血，活血止痛。以上药物的应用基本符合HFMD的病机，且疗效均已得到临床验证[30-32]，说明临床应用喜炎平注射液等清热药物治疗HFMD 患者时，适当配伍使用一些活血、解毒、生肌的外用中成药进行局部溃破皮损治疗，可能会取得一定的效果。然而除康复新液外，其他中药外用药应用频数总体较少，说明其临床价值还有待进一步的开发。

4 结论

本研究是基于全国29 家三甲医院信息系统（hospital information system，HIS），分析了喜炎平注射液治疗HFMD 的真实世界临床应用特征，发现了HFMD 患者常见的并发症和喜炎平注射液的应用线索。药物治疗规律基本与指南相符，化学药对于HFMD 治疗暂未有比较理想的药物，还是多使用干扰素抗病毒，兼使用其他降颅压、退热、止惊等对症药以及复方氨基酸等营养类药；中药配伍使用养阴生肌的康复新液、固护脾气的醒脾养儿颗粒以及其他外用药进行对症处理；关联规则显示甘露醇常与其他药物联合使用，说明治疗HFMD 患者时，需要注意预防脑炎和降低颅内压。

本研究也存在一些不足：①由于HIS 数据并非基于临床科研而设计，而是记录临床诊疗真实过程，数据不可避免存在混杂和缺失，因此前期需进行清理和标准化，可能导致原数据信息量丢失和偏差。②交叉分析的结果需要通过更深入的相关性回归分析或前瞻性的试验来验证。③本研究以应用喜炎平注射液的HFMD 患者为研究对象，具有一定的局限性，不能代表HFMD 患者的总体情况，仅供临床参考。④仍有一些地方需要完善，如对指标之间进行关联度分析，根据患者年龄和病情轻重进行分层分析，以及探索儿童体质量和喜炎平注射液用药剂量之间的关系等。今后可尝试深入挖掘，使分析更加细致。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突