吴丹丹，蒋小丽，张双艳，李文果，杨晓东

(上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，上海 200025)

炎症小体是近年来发现的一类由PRR参与组装的多蛋白复合物。作为固有免疫的重要传感器，它能够识别PAMP和宿主来源的(内源性)危险信号，招募并活化蛋白酶Caspase-1，诱导细胞焦亡和促炎细胞因子IL-1β以及IL-18的成熟与分泌，促进炎症发生[1-3]。目前已有多种可以感知不同上游信号的炎症小体被发现，包括NLRP1、含NACHT-LRR-PYD结构域蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3, NLRP3)、NLRC4和AIM2等[4]。NLRP3炎症小体由受体NLRP3、接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC)和效应蛋白Caspase-1组成，可以被结构和功能迥异的多种外来危险物质如尼日利亚菌素、明矾，以及各种机体异常代谢产物如尿酸结晶、胆固醇结晶和β-淀粉样蛋白等激活[1]。NLRP3炎症小体异常活化会导致一系列自身炎症性疾病，还与糖尿病、阿尔茨海默病、类风湿关节炎和动脉粥样硬化等疾病密切相关[5]。因此，全面理解NLRP3炎症小体活化的调控机制至关重要。

蛋白翻译后修饰，尤其是泛素化，是炎症小体活化的重要调控机制之一[6]。圆柱瘤蛋白(cylindromatosis tumor suppressor protein, CYLD)是一个具有线性连接和K63连接特异性的去泛素化酶[7-8]。最近研究发现，精子发生相关蛋白2(spermatogenesis-associated protein 2, Spata2)与CYLD形成的复合物通过去泛素化NLRP3炎症小体上游调节蛋白Polo样蛋白激酶4(Polo-like kinases 4, PLK4)的K63位点抑制炎症小体活化[9]。有研究表明，线性泛素连接酶线性泛素链组装复合物(linear ubiquitin chain assembly complex, LUBAC)能够直接修饰接头蛋白ASC促进NLRP3炎症小体活化[10]。但是逆转这一过程的去泛素化酶尚不清楚。本研究发现，Spata2-CYLD去泛素化酶能够结合至NLRP3炎症小体并特异性去除LUBAC介导的ASC线性泛素化，从而抑制炎症小体活化，阐示了Spata2-CYLD去泛素化酶复合物负调控炎症小体活化的新机制。……