任禹珂，姜 华，张 頔，杨艳伟，王 超，张河战，李 波，林 志

（中国食品药品检定研究院，国家药物安全评价监测中心，药物非临床研究北京市重点实验室，北京 100176）

自磺胺嘧啶可诱导狼疮首次报道后，越来越多的药物被证明可干扰免疫系统并导致自身免疫性疾病，即药物诱导的自身免疫（drug-induced autoimmunity，DIA）［1］。药物诱导的自身免疫性疾病是一种长期用药引起的“B”型药物不良反应，已经有近百种药物和数十种疫苗可诱发自身免疫性疾病［2-3］。传统的可诱发狼疮症状的高风险药物普鲁卡因胺和肼苯哒嗪已逐渐退出市场。目前，药物诱导的狼疮与使用新的生物调节剂，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂和干扰素有关［2］。此外，药物诱导的免疫毒性，也是非临床药物研发失败以及临床发生不良反应的主要原因之一。尽管药物非临床安全性评价有针对药物免疫毒性评价相关指导原则ICH S8，但其并不包括药物诱导的自身免疫毒性，所以急需寻找能够在药物诱导的自身免疫毒性早期做出预测的有效生物标志物。抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）是诊断自身免疫性疾病的主要指标，但未检测到ANA依旧不能排除发生DIA的可能性。此外，不同药物诱发的自身免疫性疾病产生的自身抗体也可能不同，如与普鲁卡因胺有关的自身抗体主要有抗组蛋白（H2A-H2B）-DNA抗体和抗心磷脂抗体［4］，与TNF-α抑制剂有关的自身抗体主要有ANA、抗双链DNA（double-stranded，dsDNA）抗体和抗核小体抗体等［5］，所以急需寻找更加可靠的药物诱导的免疫毒性的生物标志物。

大量研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）表达的改变与免疫功能障碍和自身免疫高度相关，miRNA参与了多种自身免疫性疾病的发生和发展。……