张会平，郝涛，刘云兵

宝鸡高新医院神经内科，陕西宝鸡721000

脑卒中是我国常见的致死及致残性疾病之一，其中急性缺血性脑卒中（AIS）占80%［1］。尽管近年来预防及治疗措施不断改进，AIS 的致死率、致残率仍旧非常高，在发病早期评估严重程度及预测预后依然是临床面临的难题。血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）属于血管生成素样蛋白家族的一种，在调节脂质代谢、糖代谢、炎症反应、血管内皮完整性等方面有重要作用［2］。动物实验表明，ANGPTL4 介导 AIS 诸多病理过程［3］，可能影响 AIS 的预后。本研究观察了AIS 患者血清ANGPTL4 水平变化，并评估其预测AIS预后的效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 5 月—2020 年 1 月在宝鸡市高新医院神经内科住院的AIS 患者112 例纳入脑卒中组，选取同期年龄、性别匹配的健康体检者80 例纳入对照组。病例纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准［4］，经颅脑CT 或MRI 检查确诊；②年龄>18 岁；③首次脑梗死发病患者，发病24 h内入院。排除标准：①接受溶栓或血管内介入手术治疗；②合并肿瘤、感染、肝肾功能不全的患者；③伴意识障碍患者；④临床资料不全者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。脑卒中组男73 例、女49 例，有吸烟史35 例、饮酒史22 例、高血压病史81 例、糖尿病史48 例、房颤病史24 例。对照组男43 例、女37例，有吸烟史18例、饮酒史11例、高血压病史45例、糖尿病史19 例、房颤病史9 例。脑卒中组与对照组年龄、性别、BMI、HDL、TG 水平差异无统计学意义。脑卒中组有高血压病史、糖尿病病史患者比例及TC、LDL、颈动脉内－中膜厚度（CIMT）均高于对照组（P均<0.05）。见表1。

表1 两组年龄、BMI、血脂指标和CIMT比较（）

表1 两组年龄、BMI、血脂指标和CIMT比较（）

注：与对照组相比，*P<0.05。

组别脑卒中组对照组CIMT（mm）2.11±0.58*1.52±0.26 n 112 80年龄（岁）65±6.58 64±4.35 BMI（kg/m2）24.5±3.2 23.8±4.4 HDL（mmol/L）1.12±0.18 1.99±0.34 TG（mmol/L）1.56±0.39 1.48±0.51 TC（mmol/L）4.92±1.25*4.23±1.64 LDL（mmol/L）2.78±0.69*2.52±0.58

1.2 血清ANGPTL4检测方法 患者入院后空腹肘静脉采血5 mL，室温静置5 min，3 000 r/min离心10 min，吸取上清置于−80 ℃冰箱保存待检。采用ELISA 法检测血清ANGPTL4，按试剂盒说明书操作。

1.3 预后判断方法 治疗3 个月后通过门诊或电话随访进行改良运动功能评分（mRS）。mRS≤2分为预后良好，mRS≥3分为预后不良。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料用表示，独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。采用多因素二元Logistic 回归分析法进行影响因素分析。采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价血清ANGPTL4 对患者预后的预测效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中组、对照组血清ANGPTL4 水平比较脑卒中组、对照组血清ANGPTL4 水平分别为（13.04± 3.13）、（11.35± 2.67）ng/mL，脑卒中组血清ANGPTL4水平高于对照组（P<0.01）。

2.2 不同预后患者血清ANGPTL4水平比较 本组预后良好者84 例，预后不良者28 例。预后良好、预后不良者血清ANGPTL4 水平分别为（13.85 ±2.76）、（11.69 ± 3.20）ng/mL，预后良好者血清ANGPTL4水平高于预后不良者（P<0.05）。

2.3 血清ANGPTL4 水平对AIS 预后的影响 预后良好者男57 例、女27 例，合并吸烟史24 例（29%）、饮酒史13 例（15%）、高血压病史59 例（70%）、糖尿病史30 例（36%）、房颤病史17 例（20%），卒中亚型为大动脉粥样硬化型31 例、心源性型12 例、穿支病变型35 例、其他原因6 例。预后不良者男16 例、女12 例，合并吸烟史10 例（36%）、饮酒史8 例（29%）、高血压病史22 例（79%）、糖尿病史18 例（64%）、房颤病史7 例（25%），卒中亚型为大动脉粥样硬化型8 例、心源性型6 例、穿支病变型12 例、其他原因2例。预后良好者年龄、LDL、CIMT、NHISS 及合并糖尿病病史比例均低于预后不良者（P均<0.05）。见表2。将AIS 患者预后良好与否作为因变量，将年龄、糖尿病史、LDL、NIHSS、CIMT 及血清 ANGPTL4水平作为自变量，行多因素二元Logistic 回归分析。结果显示，年龄、糖尿病史、NIHSS、CIMT 及血清ANGPTL4 水平是影响患者预后的独立危险因素。见表3。

表2 预后良好与预后不良患者年龄、BMI、血脂指标、CIMT及NHISS比较（）

表2 预后良好与预后不良患者年龄、BMI、血脂指标、CIMT及NHISS比较（）

注：与预后不良者相比，*P<0.05。

预后情况预后良好预后不良HDL（mmol/L）1.50±0.52 1.57±0.54 n 84 28年龄（岁）64.69±5.65*69.36±6.63 BMI（kg/m2）24.46±3.01 24.67±2.98 TC（mmol/L）4.95±1.17 4.63±1.29 TG（mmol/L）1.55±0.41 1.64±0.41 LDL（mmol/L）2.80±0.62*3.12±0.91 CIMT（mm）2.02±0.54*2.39±0.53 NHISS（分）4.01±1.83*8.68±1.96

表3 影响AIS患者预后的多因素二元Logistic回归分析结果

2.4 血清ANGPTL4 对AIS 预后的评估效能 将ANGPTL4 水平作为检验变量绘制ROC 曲线，血清 ANGPTL4 预 测 AIS 预 后 的 AUC 为 0.909，95%CI0.846~0.972，P<0.01。当血清 ANGPTL4为11.17 ng/mL 时，预测AIS 预后的敏感度和特异度分别为92.9%、85.7%，详见图1。

图1 血清ANGPTL4预测AIS预后的ROC曲线

3 讨论

在AIS 病理生理过程中，炎症反应程度、侧支循环的建立、梗死部位与面积等因素均和神经功能预后有关［5］。本研究表明，AIS 患者血清 ANGPTL4 水平升高，与神经功能缺损程度相关，有可能作为一种预测脑梗死预后的血清学标志物。

AIS 后病灶区域血管通透性增加、脑水肿，神经炎症反应加剧，继而出现神经元坏死，这个复杂的病理生理过程中每一环节都有可能影响神经功能预后。ANGPTL4 是一种分泌蛋白，有调节血管通透性、血管生成和炎症反应的作用，对冠心病的诊断及预后预测有一定价值［6］。基础研究表明，ANGPTL4在脑血管疾病的病理生理过程中起重要作用［7］。本研究发现，AIS 患者血清ANGPTL4 水平明显升高，与既往研究结果一致［8-9］，这种急性期的暂时性变化有可能是梗死早期机体的代偿反应，属于一种保护机制。

动脉粥样硬化是AIS 常见的危险因素之一，在本研究中，CIMT 亦是AIS 预后的影响因素。ANG⁃PTL4 可以通过抑制脂蛋白酯酶活性、降低TG 水平、提高HDL 水平及调节体内脂肪酸供应分布，最终调节体内脂代谢［10-11］，从而影响动脉粥样硬化形成。ANGPTL4也可以通过减少血循环中的白细胞数量，减少泡沫细胞，减轻脂质超载、细胞凋亡和炎症来延缓动脉硬化进程［12］。本研究发现，在有心源性栓塞和其他病因存在时血清ANGPTL4 水平与预后明显相关，推测ANGPTL4 对AIS 预后的影响不仅通过动脉粥样硬化途径，减轻神经炎症、脑水肿、神经细胞坏死可能也是重要途径之一。

AIS 后神经炎症反应急剧加重是导致患者预后不佳的原因之一［13］。脑组织缺血缺氧及继发的血脑屏障破坏启动炎症级联反应，进入脑内的炎症细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞激活，释放大量炎症介质，造成神经元继发损伤［14］。作为经典的炎症通路，NF-κB 在脑梗死后神经炎症脑损伤中发挥重要作用［15］。有研究显示，脑梗死后ANGPTL4 可通过NF-κB 途径，下调ICAM-1、MPO、PMN 表达，减轻缺血区神经炎症，从而避免神经元的丢失［3］。另外，激活profilin-1 信号通路可能也是ANGPTL4 抗炎作用的机制之一［16］。

脑梗死后继发的脑水肿是导致患者急性期颅内压增高、病死率增高的主要原因之一［17］。动物实验表明，ANGPTL4 通过 VEGF 介导的 Src 信号，可以保护缺血区血管的完整性，从而减轻缺血后脑水肿［3］。有学者以重组ANGPTL4 腹腔注射干预实验性小鼠脑水肿，发现脑水肿减轻的同时，脑血管血管内皮细胞钙黏蛋白（VE-cadherin）表达明显增加，推测VE-cadherin 途径可能也是ANGPTL4 减轻AIS 后脑水肿的一种机制［18］。

本研究尚存在一些不足：本研究为单中心研究，样本量较小，未就AIS 的病因进行亚组分析，可能会造成一定偏倚；未将伴发昏迷患者纳入研究对象，血清ANGPTL4 对合并昏迷的AIS 患者的预后评估价值仍需进一步研究。