邱 云 迪丽努尔·阿布都热依木 梁俊琴 吴曹英 毛丽旦 康晓静

新疆维吾尔自治区人民医院，新疆皮肤病研究重点实验室(XJYS1707),乌鲁木齐,830001

线状IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)是由免疫介导的表皮下疱病，成人及儿童均可发病，准确的发病率暂不清楚，女性患者略多于男性患者，成人平均发病年龄在60岁以上，儿童型平均发病年龄为4.5岁[1]。临床表现为环状红斑和水疱，在儿童患者中皮损多发生于屈侧，特别是躯干下部大腿腹股沟及腔口周围。成人型LABD多为药物诱导，儿童型与成人型病理表现皆为IgA沿着基底膜带线状沉积且存在抗相同基底膜带抗原的循环抗体，根据免疫电镜下IgA的沉积部位LABD分为透明板型和致密板下型，大多数LABD为透明板型[2]。本研究的目的是评估成人和儿童在临床表现、免疫病理特征、治疗和病程方面的可能差异，通过对其临床资料进行回顾性分析，结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集整理本科门诊及住院部2012年7月至2019年6月诊治的LABD患者的临床资料。纳入标准:符合LABD的诊断标准，标准参考累及黏膜的大疱性皮病的专家共识，LABD诊断需结合其皮损特点、组织病理，DIF、盐裂试验+IIF可鉴别其沉积模式。具体标准为：(1)有皮肤表现，包括紧绷水疱和/或水疱性病变和/或糜烂，可能表现为“一串珍珠”形态，和/或出现荨麻疹样或痒疹样病变，可以出现口腔、结膜、鼻或生殖器黏膜受累，包括水疱和/或糜烂。(2)周围皮肤的DIF显示沿基底膜带呈线性或线性/颗粒状IgA沉积(当DIF上观察到伴随的C3，IgG和/或IgM沉积在基底膜上时，只有当IgA沉积占主导地位时，才确认LABD的诊断)。采用盐裂皮肤间接免疫荧光法(IIF)检测IgA和IgG沉积，仅在诊断不确定的情况下进行[3-5]。

1.2 研究方法 对所有符合标准的病例的一般资料、临床表现、辅助检查、诊断、治疗和随访情况等进行回顾性分析。

1.3 统计学方法 针对儿童组与成人组患者的性别、族别、典型皮损、发病诱因、病理学特点分布等数据的对比采用χ2检验中四格表的Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 13例患者中，男11例，女2例。儿童型6例，发病年龄2～11岁，平均3.7岁，均为男性；成人型7例，发病年龄23～54岁，平均44岁，男∶女为1∶0.4。病程10天～26年，平均3.4年;其中儿童型平均病程1.9个月，成人型平均病程6.9年。13例患者中哈萨克族4例，维吾尔族4例，汉族4例，回族1例。

2.2 临床表现 见图1～4。包括以下几方面: ①皮损首发部位：双下肢2例，双上肢4例，面部2例，腹部3例，外阴1例，1例首发部位不详。②黏膜受累情况：成人1例，儿童3例，其中成人患者为外阴黏膜受累，儿童患者中1例为口腔黏膜受累，1例为外阴黏膜受累，1例为眼睑部黏膜受累。③伴随症状：13例均有不同程度瘙痒及疼痛。④皮损特点：水疱10例，红斑10例，丘疹3例，糜烂面2例。红斑基础上出现水疱4例，正常皮肤上出现水疱 4 例，红斑及正常皮肤上出现水疱5例。成人患者中出现珍珠串样典型皮损2例，儿童出现珍珠串样典型皮疹5例。⑤尼氏征：全部患者均为阴性。⑥谷胶饮食过敏史：均否认。⑦伴随疾病：1例患者合并类风湿关节炎，1例患者合并器质性焦虑障碍，1例患者合并阵发性夜间性血红蛋白尿症，1例合并低蛋白血症，1例合并慢性乙型病毒性肝炎。

图1 珍珠串样皮损 图2～4 成人及儿童患者红斑、水疱、结痂样皮损

2.3 实验室检查 4例患者血白细胞升高，1例患者肝功能异常，1例甲功异常，2例类天疱疮抗体BP180阳性，5例患者补体C3下降，1例患者肿瘤标记物异常。其余患者血尿便常规、血生化、甲功、腹部彩超、肿瘤标记物、肺部CT、天疱疮抗体、免疫学检查均未见明显异常。

2.4 组织病理 8例取材于四肢皮肤，1例取材于耳后皮肤，4例取材于躯干皮肤，6例病理切片提示表皮下水疱形成，4例患者出现表皮角化过度，1例出现基底层液化变性，2例患者真皮水肿，3例真皮层水肿伴毛细血管扩张。真皮浅中层有嗜酸粒细胞(6例)、淋巴细胞(3例)、中性粒细胞(5例)、单核细胞(2例)浸润;2例角质细胞灶状坏死;真皮内血管及附件周围均见淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等1种以上炎细胞浸润，见图5。

图5 5a:表皮坏死，表皮下裂隙，表皮、疱内真表皮交界处，真皮浅中层可见炎症细胞浸润(HE，×100);5b:真皮浅中层嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润(HE，×200);5c:真皮中弥漫中性粒细胞及嗜酸粒细胞浸润，伴有轻度水肿(HE，×200)

2.5 免疫组化 16份组织学标本进行直接免疫荧光提示：基底膜带表现为IgA呈线状或颗粒状沉积，有1例伴C3在基底膜带沉积，但C3强度较IgA弱。

2.6 其他 1例患者合并存在类风湿关节炎2年，服用硫酸羟氯喹、甲氨蝶呤、益赛普控制病情，病情控制稳定。1例患者合并阵发性夜间性血红蛋白尿病史2年，服用糖皮质激素、环孢素控制病情。1例患者合并有器质性焦虑，服用氟哌噻吨美利曲辛片、氯硝西泮控制病情。1例患者入院时局部皮疹存在糜烂伴有金黄色葡萄球菌感染，我科予以头孢硫脒抗炎治疗。上述患者均为成年，余患者入院前未使用其他药物治疗。

2.7 入院前治疗情况 13例患者中有2例院外使用中药口服及糖皮质激素类药膏外用控制皮疹，效果欠佳；有5例在外院诊断不明，为缓解症状不规律口服或静滴糖皮质激素，病情时有反复；有2例患者既往存在免疫系统疾病出现皮疹前一直规律服用免疫抑制剂或糖皮质激素；其余4例均初次发病就诊我科，未使用特殊药物。

2.8 治疗方案 7例成人患者中4例系统使用糖皮质激素(每人每日使用泼尼松平均剂量为23.75 mg),服用糖皮质激素时辅助予以雷公藤、羟氯喹、白芍总苷、复方甘草酸苷等免疫调节类药物口服协助控制病情，2例泼尼松联合免疫抑制剂治疗(免疫抑制剂类型有甲氨蝶呤或环孢素)，1例使用氨苯砜治疗，使用剂量为100 mg/d口服。6例儿童患者中4例系统使用糖皮质激素(泼尼松平均剂量为20 mg/d)，有2例患者在使用糖皮质激素的基础上加用柳氮磺胺吡啶联合控制病情。

2.9 治疗效果及随访 所有患者用药后红斑较前均有不同程度的缓解，水疱干结，糜烂面结痂，未见新发水疱。所有患者经治疗均无新发水疱，部分患者皮损消退后遗留淡红色色素沉着。

3 讨论

线性IgA大疱性皮肤病(LABD)是一种较为少见的获得性表皮下大疱性疾病，各个年龄段及各种族人群均可发病，表现为皮肤和黏膜的红斑、丘疹、小水疱和大疱。皮肤损伤通常愈合后不会留下疤痕，但黏膜受累是该疾病最常见的表现，可能导致狭窄或结膜和角膜疤痕，从而导致失明[6]。针对该疾病的致病原因已经描述了许多单倍型之间的强关联。另一方面，肿瘤坏死因子2与疾病的预后及病程相关[7,8]。虽然LABD的发病机理尚未完全清楚，但它的诱因可能与感染、某些药物(尤其是万古霉素和双氯芬酸钠)或恶性肿瘤(主要是淋巴增生性疾病)密切相关，但药物诱发的线性IgA大疱性皮病在停药后可自行缓解。有文献指出疫苗接种应该被认为是儿童LABD病的可能诱因。本研究中有3例患者在发病前存在服用药物病史，也有患者合并存在其他自身免疫性疾病，上述因素亦考虑与该病的发病存在相关性[4，9，10]。引发LABD自身免疫反应的病理生理学机制仍不清楚。主要的抗原靶点是180-kDa大疱性类天疱疮抗原2(BP180)，它是一种跨膜蛋白，在皮肤-表皮黏附中起关键作用[11，12]。

本研究的13例患者中，有2例存在自身免疫性疾病(类风湿关节炎及阵发性夜间性血红蛋白尿)，1例患者存在甲状腺结节，上述疾病与LABD有何种关联尚不明确，仍需进一步研究、随访。成人LABD与儿童LABD在本研究中的受累部位并不相同，成人皮损主要累及躯干，也可以累及头部和四肢。皮损主要表现为丘疹、红斑和水疱，少部分患者皮损可累及黏膜。在儿童患者中皮损更易累及四肢关节、腹部及黏膜处，且儿童中串珠状水疱这种典型皮疹较成人多见。儿童线状IgA大疱性皮病(LABD)作为线状IgA大疱性皮病的一种特殊类型, 在临床表现、治疗以及预后等方面与成人线状IgA大疱性皮病均存在明显的不同。有研究指出通常认为该病侵犯14岁以下的儿童,常于10岁以前发病。呈良性经过,一般经过2～3年可自行缓解,与成人线状IgA大疱性皮病不同[13]。见表1、2。

表1 13例线状IgA大疱性皮病患者临床特点

表2 成人及儿童线性IgA大疱性皮病临床特点及实验室特点对比分析

由于该病临床表现多种多样，儿童线状IgA大疱性皮病需与疱疹样皮炎相鉴别，鉴别要点为：疱疹样皮炎为慢性复发性丘疹水疱性皮肤病，可发生于儿童及老年人，较罕见，皮损具有多形性，常对称分布，以水疱为主，好发于肩胛、臀部、四肢伸侧，剧烈瘙痒，常伴有肠病，消退后常遗留色素沉着斑，偶有瘢痕及萎缩，DIF检查示颗粒状的IgA沉积于真皮乳头层内。成人线状IgA大疱性皮病则常与大疱性类天疱疮相鉴别，鉴别要点为：大疱性类天疱疮是一种表皮下水疱性皮肤病，好发于老年人，多见60岁以上的人群，儿童也可出现紧张性大疱为特征，尼氏征阴性，糜烂面易愈合，不留疤痕，DIF示基底膜带有IgG和补体C3的沉积，而非IgA，多无黏膜的损害，小部分患者可累及口腔出现无瘢痕的水疱和糜烂，实验室检查中常有BP180及BP230阳性。此外该病还需要与大疱性表皮松解症、IgA天疱疮、湿疹、大疱性扁平苔藓、大疱性红斑狼疮、妊娠疱疹等疾病相鉴别，累及黏膜时还有可能被误诊为多形红斑。故组织病理结合免疫病理检查对于诊断具有重要意义。普通病理检查多提示表皮下水疱形成，中性粒细胞浸润为主，可伴有嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润。免疫病理多提示IgA呈线状或带状均质样沉积于皮肤基底膜带, 可伴有或不伴有其他免疫球蛋白和/或补体成分的沉积。单纯通过组织病理检查并不具有特异性，无法与多种大疱性疾病鉴别清楚，故免疫病理检查在疾病的诊断及鉴别过程中具有重要意义[14-16]。

氨苯砜一直被认为是治疗线性IgA大疱性皮病的首选药物，但该药存在较大不良反应(常见的不良反应有：高铁血红蛋白血症或良性溶血)，故用药常常受到限制[8,16]。目前治疗上常常会使用氨苯砜联合其他药物治疗，糖皮质激素因其有很强的免疫抑制和抗炎作用，在治疗疱病过程中经常作为首选药物，也常被单独用药控制病情，具有一定的治疗作用。其他药物如雷公藤、柳氮磺胺吡啶、烟酰胺、复方甘草酸苷、盐酸米诺环素等药物也常常作为辅助治疗药物联合控制病情。儿童患者的治疗要根据皮疹面积采用不同的治疗方案，氨苯砜也应从小剂量开始使用，有研究提出红霉素可作为儿童LABD的一线治疗药物，但其疗效仍需进一步观察[1]。本研究中针对不同的患者采用了不同的治疗方案，患者病情在用药后均有不同程度的缓解，该病在病程中有一定的自限性，故患者仍需进一步观察、随访病情，且用药期间需密切复查患者相关实验室指标及患者皮疹变化情况，监测药物不良反应，及时根据病情调整治疗。本病目前尚无统一的治疗指南，治疗原则为改善及缓解患者症状，提高患者生存质量，治疗不宜过度[8,17]。

本文报道了13例新疆地区不同民族线状IgA大疱性皮病临床及病理分析，该病为自身免疫性大疱性疾病，皮疹多样，成人及儿童均可发生。由于该病非常容易误诊，故普通病理检查及直接免疫荧光染色诊断均是用于明确诊断的重要手段。在治疗上氨苯砜及糖皮质激素为主要治疗药物，但临床上还应该根据患者的检查结果个体化选择用药。