吴永和，游育东，卢秋华

福建省龙岩市第二医院内分泌科，福建龙岩 364000

糖尿病为终身性慢性代谢疾病，部分病例病情控制难度较高，血糖稳定性差，即为脆性糖尿病[1]。脆性糖尿病在1型糖尿病中较高发，2型糖尿病（T2MD）作为主要糖尿病病型，也可见此类分型。在2型糖尿病中，脆性糖尿病多见于晚期病例，该类病例胰岛功能基本丧失，受功能衰竭影响，血糖呈现不稳定状态[2]。因缺少内源性胰岛素，此类病例通过外源性胰岛素进行血糖控制，但与机体自然胰岛素相比，外源性胰岛素对血糖的调控机制具有特殊性，能动性较差，辅助调节作用较低，常见血压显著波动，故而对于此类病例，必须寻求更具实效性的用药方法[3]。该文从2019年5月—2020年10月脆性T2MD中选取87例，说明达格列净与西格列汀的联合用药方法，观察药效影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的87例脆性T2MD病例，按用药方法分为两组，A组44例，性别：男/女=26/18，年龄41～57岁，平均（48.83±7.42）岁；BMI（26.67±2.31）kg/m2；病程3～10年，平均（6.24±1.13）年。B组43例，性别：男/女=27/16，年龄41～55岁，平均（48.81±7.39）岁；BMI（26.65±2.27）kg/m2；病程2～9年，平均（6.22±1.09）年。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：①2型糖尿病确诊；②尿糖3.0 g/d，FPG指标波动＞5.55 mmol/L，血糖波动＞11.10 mmol/L；③不定期出现低血糖；④尿酮体阳性较多发；⑤糖化血红蛋白（HbA1c）指标6.5%～10.0%，FPG指标＜11.1 mmol/L；⑥联合用药治疗＞6个月，未见预期效果；⑦同意参与且配合持续治疗。

排除标准：①短期（1个月内）DPP抑制或胰岛素相关用药；②糖尿病病史＞10年；③精神异常；④ALT指标＞3倍常规指标；⑤总胆红素＞2倍常规；⑥TG＞6.78 mmol/L；⑦合并并发症；⑧妊娠哺乳期；⑨违禁用药、酗酒；⑩恶性肿瘤及心脏病。

1.2 方法

全员进行胰岛素治疗，科学管理饮食。

A组采用磷酸西格列汀+达格列净治疗：①西格列汀：磷酸西格列汀片用药（国药准字J20140095），选用100 mg片剂，1片/次，1次/d。②达格列净：达格列净片用药（国药准字J20170040），10 mg/片，10 mg/次，1次/d。③持续用药12周。④以糖化血红蛋白仪进行血糖监测。

B组采用磷酸西格列汀治疗，西格列汀用法用量及疗程同A组。

1.3 观察指标

①血糖控制水平：治疗前后检测即空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）与HbA1c指标。②病情稳定性：观察即餐后血糖波动情况（PPGE指数）与即日间血糖均差（MODD指数）。③炎症反应：测评IL-4指标、IL-6指标、TNF-α指标。④不良反应：头晕、恶心、低血压、心率过缓等不良反应。

1.4 统计方法

以SPSS 24.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血糖控制水平对比

A组血糖指标低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者血糖指标比较（±s）

表1 两组患者血糖指标比较（±s）

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2.2 两组患者病情稳定性对比

治疗12周后，A组PPGE低于＜B组，差异有统计学意义(P＜0.05)，A组MODD低于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者的PPGE、MODD指标比较[（±s），mmol/L]

表2 两组患者的PPGE、MODD指标比较[（±s），mmol/L]

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2.3 两组患者机体炎症反应对比

用药后，A组炎性因子指标低于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者炎性因子指标比较（±s）

表3 两组患者炎性因子指标比较（±s）

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2.4 两组患者不良反应、发生情况对比

A组不良反应发生率（4.55%）与B组（11.63%）比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

在糖尿病中，2型占比病例具有高占比，因机体胰岛素分泌减弱或发生胰岛素抵抗而诱发糖尿病，病程后期，胰岛β细胞显著衰退，胰岛素分泌无法支持身体血糖调节，出现血糖紊乱，稳定性降低，即发生脆性T2MD，治疗难度高于常规糖尿病。饮食结构变化引起的营养摄入失衡，生活习惯不良，以及压力增加，对2型糖尿病发病皆产生影响，在综合作用下，糖尿病日渐高发。此类病症当前无根治手段，核心疗法为长期用药控制。T2MD的主要危害在于并发症高发，长期血糖异常影响，危害神经系统与末梢血管，引起心脑血管病变，同时可危害肾脏健康，降低T2MD病例生存质量，缩短生存周期，对病例自身、家庭和社会均造成压力，长期用药也加重经济负担，增加医疗压力。病程推进以后，T2MD病例机体分泌胰岛素的功能日渐衰退最终丧失，常规用药无法有效应对此阶段病情[4]。

对于脆性T2MD界定，当前缺少统一标准，根据《实用内分泌学》相关定义，该次研究以血氧5.55 mmol/L为筛选指标，同时要求日常尿糖量高于3.0 g。脆性T2MD的核心表现为低血糖发作不规律，缺少可靠性预测标准，进行尿酮体检测，常见阳性反应。日常血糖监测显示，该类病例常见血糖大幅度波动，波动幅度常见超过11.1 mmol/L，对于此种波动，缺少确诊原因。此种糖尿病较之常规病例更难控制，此时期机体对胰岛素过度敏感，胰岛素用药时，血糖对胰岛素的敏感性增强，小剂量调整也可诱发血糖指标显著波动，胰岛素稳定用药、饮食运动控制良好时，也常见血糖波动[5]。

年龄对血糖控制水平有直接影响，老龄化加剧后，糖尿病也更加高发，因代谢系统异常，脆性T2MD无法提供足量胰岛素维持血糖代谢，对外源性胰岛素更加依赖，胰岛素用量须谨慎控制，动态调节，否则会导致酮症酸中毒发生或出现低血糖，在血糖显著波动时，低血糖也更易发作。因血糖稳定性差，氧化反应更加活跃，在氧化作用下，血管内皮较易发生损伤，促进并发症高发。基于以上背景，必须强化血糖控制，缩少血糖波动幅度，促进T2MD良性转归。

医学研究表明，外源性胰岛素控制血糖的水平降低时，低血糖发生率提升，在医源性低血糖影响下，心血管事件较易发生。脆性T2MD病通常为长周期治疗，胰岛素分泌严重衰弱，血糖变化时，中枢神经反应较弱，该神经中负责介导作用的交感神经不足，综合作用下，低血糖因而高发。脆性T2MD血糖不稳定，应科学调节血糖控制水平，结合血糖指标变化，观察胰岛细胞状态，合理调整用药，减少低血糖症状，缓解心血管压力，减少心血管不良事件[6]。

炎性因子可促进淋巴细胞高效率分化，在此过程中IgG释放，降低T淋巴细胞活性，同时导致胰岛β细胞迅速凋亡，进而引起糖尿病。在炎性因子中，TNF-α因子属于多肽炎性因子，当其过度分泌时，可引起热反应，内皮功能受其影响发生损伤，引起皮肤溃疡，重症可造成脓毒性休克[7]。

脆性T2MD治疗时，临床常以西格列汀用药，但其疗效较弱，常见血糖控制不良。该药可抑制即二肽基肽酶4（DPP-4），避免其对肠促胰岛激素产生水解作用，激活肠促胰岛激素，改善其指标，利用葡萄糖依赖作用，提升胰岛素细胞活性，促进大量释放，同时可抑制胰高糖素。然而西格列汀存在局限性，许多T2MD病例无法通过该药单药控制[8]。

达格列净可对钠和葡萄糖的蛋白协同转运过程产生抑制作用，作用于机体肾脏，降低肾小管对糖类敏感度，抑制其二次吸收葡萄糖，促进葡萄糖高水平排泄，进而调节血浆葡萄糖指标。受多因素影响，T2MD病例常见胰岛素抵抗，表现为胰岛素无法高效率摄取葡萄糖并对其转化利用，此为T2MD发病主要诱因。在临床监控T2MD胰岛素抵抗情况时，可监测HOMA-β指标和HOMA-IR指标。T2MD病例胰岛素抵抗加剧，胰岛β细胞活性减弱[9]，在治疗时应补充胰岛素，增强胰岛素敏感性，但此方法对脆性T2MD患者作用有限，难以有效稳定血糖[10]。达格列净用药可对葡萄糖排出产生正向作用，通过减少糖分吸收促进机体血糖稳定，不受胰岛素活跃性和敏感性影响[11]，不仅如此，达格列净用药作用于肠道，加速分泌肠降糖素，影响合成葡萄糖激酶的过程[12]，从而对胰岛β细胞产生保护作用，促进HOMAIR减弱[13]。

联用以上两种药物，对病例BMI指数无显著影响，可稳定控制血糖，减少血糖波动[14]。分析药物作用，西格列汀对DPP-4进行移植，降低其活性后，机体GLP-1降低分泌效率[15]，胰高糖素生成延缓，胰岛素加速分泌[16]，在此作用下，β细胞加速修复，胰岛细胞功能改善[17]，可减弱饥饿感，控制饮食摄入，避免体质量过度增长[18]。达格列净用药后，可对SGLT2分子进行选择性抑制[19]，致使肾小管二次吸收胰岛素的作用减弱[20]，加速尿糖代谢，促使糖经由尿液大量排出[21]。不仅如此，达格列净还可缓解胰岛素抵抗，减少胰岛组织细胞损伤[22]，优化胰岛素抵抗水平[23]，促进血糖科学调控，促进指标平稳降低[24]。联合用药综合发挥作用，通过不同机制干预，促进脆性T2MD治疗，发挥协同药效。

该次研究中，联合用药后，A组FPG、2 hPG指标用药后降低，HbA1c变化显著，降低幅度较大，以上指标是血糖变化的核心指示指标，相关变化表明该组血糖控制水平较高。PPGE是反应餐后血糖稳定性的指标，MODD统计则可反映日间血糖变化，分析其变化平均绝对差，可科学评价血糖波动情况。分析血糖稳定性，A组波动幅度较小，表明A组降糖过程相对平稳，此种情况可促进T2MD病例耐受。分析炎症反应，A组炎性因子活跃性降低，说明炎症反应减弱，并发症风险降低，减少低血糖发作。抑制炎性反应，可促进内皮组织完好，保护组织功能，减少并发症。

综上所述，在脆性T2MD治疗中以达格列净与西格列汀用药，发挥药物联用影响，对脆性T2MD有积极作用，可降低血糖指标，促进平稳降糖，缓解炎症反应，用药风险较低，临床效果较好。