崔美玉，李 飞

（辽宁石油化工大学石油化工学院，辽宁 抚顺113001）

一直以来，CˉN键的构建是现代有机合成中的重要领域。过去数十年，合成胺类化合物及其衍生物、含氮杂环等化合物，在能源、材料、医药、环境以及日用化工等领域都有广泛的应用[1-3]。合成胺的方法主要有腈的催化加氢合成胺、Hofmann酰胺降解合成胺、醛酮还原胺化和Buchward-Hartwig偶联反应等。这些合成方法中有的操作繁杂，并且底物需要经过多步骤反应得到胺类化合物。因此，以廉价易得的烯烃作为原料一步合成胺类化合物，在有机合成和工业上都具有十分重要的意义。

烯烃的胺化反应最早可以追溯到1948年，由W.Reppe等[4]发展并进行了系统的研究。经典的Reppe反应，以烯烃为起始原料，与一氧化碳、胺等在Ni(CO)4均相催化剂的催化下生成酰胺，再经过水解得到胺类化合物[5]。通过活化烯烃的碳碳双键直接与氨（胺）进行亲电加成得到以马氏区域选择性为主的胺类化合物。在20世纪末，自由基化学的深入研究促进了烯烃的胺化反应的发展[6-9]。J.F.Hartwig等[10]成功开发出多种金属催化的烯烃的反马氏氢化胺化反应。这些方法在一定程度上弥补了传统催化反应的底物局限性，不需要加入金属试剂，并且反应具有反马氏区域选择性。

近年来，随着光催化氧化还原反应的快速发展，烯烃的胺化反应被广泛报道。在可见光催化下，烯烃的胺化反应的反应条件温和，避免使用氧化剂，并且利用可见光作为能量来源，较传统催化烯烃的胺化反应，在可见光催化的过程中，反应底物官能团的兼容性得到大幅提高。本文将重点按照烯烃的胺化反应的类型进行分类介绍。

1 烯烃的酰胺化氢化反应

烯烃的酰胺化氢化是构建CˉN键的一种有效方法[11-15]。M.Newcomb等课题组[16-18]的研究发现，可以通过引发酰胺基自由基与烯烃加成构建CˉN键。这类反应具有反马氏区域选择性和较低的动力学障碍，这使该类反应有广泛的应用。然而这些方法通常需要将酰胺预官能团化或使用氧化剂来促进酰胺自由基的高效生成。将自然界存在的酰胺化合物作为底物，在中性氧化还原条件下进行的自由基酰胺化氢化催化反应可以提高反应原子经济性，有利于该类反应在药物合成领域的发展与应用。

2015年，Knowles课题组报道了可见光催化含N-芳基酰胺基的未活化烯烃分子内酰胺化氢化反应[19](见式（1），式中百分数为摩尔分数，全文同)。研究认为，反应是通过激发态的铱复合物Ir(d F(CF3)ppy)2(bpy)PF6和弱磷酸盐在质子耦合电子转移过程(Proton-Coupled Electron Transfer PCET)下，将酰胺活化成酰胺基自由基。酰胺基自由基与非活化烯烃进行分子内加成反应生成热力学稳定的碳自由基。硫酚作为氢转移催化剂，进行一系列的氢原子转移反应、电子转移反应和质子转移反应得到最终产物，并且完成了光催化剂和碱的再生。

2019年，该课题组发展了可见光催化非活化烯烃的酰胺化氢化的催化方案[20]（见式（2））。该方案进一步扩展了底物范围，有较高的官能团耐受性，并且适用于多不饱和酰胺的多环化级联反应。

2018年，R.R.Knowles课题组[21]报道了可见光催化下使用伯磺酰胺和仲磺酰胺与未活化的烯烃反应实现分子间反马氏胺化氢化转化（见式（3））。该反应在室温可见光的照射下，三价铱复合物[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-d CF3bpy)]PF6作为光催化剂，在二烷基磷酸盐和作为氢转移催化剂的硫醇共同作用完成了光催化循环。作者认为，反应过程中以N为中心的磺酰胺基自由基中间体是通过激发态的铱复合物和磷酸盐经过PCET作用将磺酰胺中Nˉ H键活化产生的，该过程是高度反马氏区域选择性胺化氢化的基础。该方法是对现有硫砜基化反应的良好补充，为有机硫化合物的合成提供了简单、高效的方法。

2020年，Knowles课题组发展了用磺酰胺对烯烃进行分子内不对称胺化氢化反应[22]（见式（4）。

作者认为，该反应是通过PCET将磺酰胺中的NˉH键活化，生成N中心自由基。在CˉN键构建的步骤中，通过磺酰胺基自由基与手性磷酸之间相互作用产生不对称诱导，可实现高达98∶2的非对映选择性。该方法进一步发展了对映体的吡咯烷化合物的合成方法。

质子耦合电子转移反应可以在存在较弱的Cˉ H键的情况下，将较难发生均裂的NˉH键实现选择性的均裂，产生酰胺自由基，完成烯烃的反马氏的加氢酰胺化反应[22]。

2 烯烃的胺化氢化反应

胺类化合物中，烷基胺结构片段广泛存在于天然产物、药物分子以及小分子探针等活性分子中。因此，发展构建复杂烷基胺结构的方法就显得至关重要。而胺对烯烃的加成则是一类非常有效的构建C(sp3)ˉN键的方法，该类反应可以把两种来源丰富、结构多样的原料结合起来，原子经济性好，无需附加氧化还原剂。近年来化学家对富电子氮自由基的高效生成进行了大量研究，促进了烯烃的胺化氢化合成方法的发展。

2014年，Knowles课题组报道了可见光催化下，实现二级芳胺化合物进行分子内胺化氢化反应[23]（见式（5））。该反应中，光催化剂Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6在光照下被激发，生成激发态的三价铱复合物，并与底物发生单电子转移，其本身被还原成二价铱复合物，同时得到铵自由基阳离子。铵自由基阳离子再与分子内碳碳双键进行加成，构建CˉN键生成碳自由基。碳自由基与二价铱复合物进行单电子还原，生成碳负离子中间体和三价铱复合物。最后通过质子转移得到了叔胺产品1-苯基吡咯烷类化合物。该反应条件温和，不需要加入氧化剂，符合现代绿色化学的理念。

2017年，该课题组发展了以铱复合物Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)PF6为光催化剂，高效地实现了仲胺与各种烷基烯烃进行分子间反马氏胺化氢化反应[24]（见式（6））。反应在室温可见光照射下，在激发态的铱催化剂与胺类底物之间通过电子转移生成关键的铵自由基阳离子，进而形成新的CˉN键。在底物的扩展中，反应以哌啶为二级胺模板底物，并对一系列烯烃进行考察。研究发现，端烯、内烯、链状烯烃、环状烯烃等都能够以良好的产率得到反马氏的氢胺化产物，不同取代基的烯烃从单取代至多取代均展示了反应的良好兼容性。当固定烯烃考察不同种类的二级胺时，反应同样可以取得良好的收率。该反应遵循反马氏规则，具有良好的区域选择性，且该反应可用于常规途径难以合成的三级胺的构建，为有机和药物化学中烷基胺的构建提供了新的方法。

近年，虽然研究者对可见光催化烯烃的氢化胺化反应开展大量研究[25-28]，但是利用伯胺对未活化烯烃进行分子间加氢胺化反应没有得到发展。直到2019年，Knowles课题组首次报道了用伯胺对未活化烯烃进行分子间反马氏氢化胺化合成仲胺[29]（见式（7））。该方法适用于不同的1,1-二取代烯烃及三取代烯烃。在一定化学计量的LiOH存在情况下，一系列一级烷基胺的盐酸盐也可作为底物顺利参与该反应。尽管体系中存在过量的烯烃，但并未观察到明显的过度氢胺化产物。

此前，非活化烯烃的分子间胺化氢化反应一直是合成胺研究领域的难点之一。通过质子耦合电子转移反应，不仅可以用于三级胺的构建，还可以合成常规途径很难合成的仲胺。这种方法为有机合成和药物合成中构建CˉN键提供了新的途径。

3 烯烃的胺化卤化反应

邻卤代胺衍生物是通用的合成中间体，可通过多种亲核试剂取代卤原子合成功能材料和具有生物活性的化合物。在邻卤代胺衍生物的合成方法中，烯烃的直接1,2-官能化是一种高度原子经济性的方法[30-31]。其中，烯烃的高度区域选择性和立体选择性胺化卤化是非常具有挑战的研究方向[32-33]。

经典的邻位卤代胺化反应主要是通过与氨基亲核试剂的卤代中间体发生亲核进攻而实现的。在此步骤中，亲核试剂通常是需要额外加入胺类试剂。随后，研究者对此类反应进行改进，由N-卤代试剂原位生成的氨基阴离子参与亲核加成，将卤素和氨基保留在产品中，该方法具有很高的原子经济性，然而这些方法产率低、区域选择性差[34-37]。近年来，可见光催化氧化还原领域的快速发展促进了烯烃的卤代胺化反应的研究[38-40]。

2015年，S.Y.Yu课题组[41]报道了可见光下，以N-氯代磺酰胺作为氮源和卤源，实现烯烃的邻位卤代胺化（见式（8））。在反应机理方面，作者认为，光催化剂Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6光照激发后生成激发态三价的铱配合物。激发态的三价铱配合物被N-氯磺酰胺氧化淬灭，分别生成四价铱配合物和以氮为中心的自由基。氮中心自由基与烯烃加成，生成热力学稳定的烷基自由基中间体。烷基自由基通过四价铱复合物被氧化成碳正离子，同时再生三价铱复合物。最后，碳正离子被氯离子捕获，得到氯代胺化产物。

2018年，E.Magnier课题组报道了可见光催化烯烃和N-氯代S-氟代烷基亚砜亚胺的衍生物构建氟烷基亚砜亚胺片段[42]（见式（9））。对烯烃的考察发现，芳香族烯烃、脂肪族烯烃和带有烷基氟的烯烃都可以以较高的产率得到产品。产品可以经过官能团转化合成2-叠氮亚砜胺和N-烯基亚砜胺。

同年，A.Studer课题组[43]提出了在无过渡金属参与下，α-酰胺基-氧酸与未活化烯烃实现胺化氟化反应（见式（10））。在反应机理方面，作者提出在可见光照射下，将有机光催化剂由基态激发成激发态。激发态的有机光催化剂和α-酰胺基-氧酸进行单电子转移生成羧基自由基中间体。羧基自由基中间体经过脱CO2和醛/酮裂解生成氮自由基，氮自由基再和烯烃经过加成生成热力学稳定的碳自由基中间体。氟原子捕获碳自由基中间体得到酰胺氟化产物，同时形成铵自由基阳离子。铵自由基阳离子和激发态的有机光催化剂通过单电子转移，生成基态的有机光催化剂，完成光催化循环。该反应具有较高的官能团耐受性，适用于广泛的烯烃底物，可以将产物中的Troc-基团脱去转化成胺化氟化产物，这一转化方法具有较高的应用潜力。

通过光引发的电荷转移策略，能够绿色、高效、条件温和的实现烯烃1,2-卤代胺化反应。该类反应都有单一的区域选择性和极高的原子经济性等优势，这为工业化生产应用提供了新思路。

4 烯烃的胺化烷氧基化反应

β-氨基醇及其衍生物具有很高的合成价值，常见于天然产物、药物和农用化学品中[44-46]。这些化合物也是化学合成中非常有用的有机中间体。

2018年，Yoon课题组报道了可见光催化烯烃酰胺化烷氧基化反应[47]（见式（11））。该方法用亲核氮原子源代替了需要预官能化的亲电性氮原子供体。与传统反应中使用的氧气、过氧化物和类似氧化剂相比，在光氧化还原反应中使用的廉价易得的二价铜化合物作为氧化剂，可以避免生成可能与富电子官能团不兼容的具有反应性的杂原子中心自由基中间体。在类似的反应条件下也可以实现邻二酰胺化合物和邻二氧化合物的合成。

2019年，该课题组改进了之前报道的可见光催化烯烃酰胺化烷氧基化反应[48]（见式（12））。反应中只需要少量的氧化剂Cu(TFA)2，就可以以较高的产率得到恶唑烷酮。该反应避免了使用大量的金属催化剂，符合现代绿色化学的理念。

5 烯烃的胺化烷基化反应

烯烃与氮中心自由基正离子的反应是构建Cˉ N键的经典方法，而使用二级胺化合物作为反应前体的烯烃的胺化烷基化反应并未受到广泛关注。

2015年，R.R.Knowles课题组[49]报道了可见光催化的烯烃的胺化烷基化反应（见式（13））。研究开发了一种基于PCET催化模式的烯烃胺化烷基化反应。在光催化剂和呈弱碱性的磷酸盐共同作用下，催化带有烯烃的胺类化合物发生分子内成环反应，成功构建了CˉN键。

同年，T.F.Jamison课题组[50]报道了可见光催化下，碘代乙酰苯胺与烯烃反应得到吲哚啉类化合物的反应（见式（14））。反应中，使用了镍和钌双金属催化剂。其中钌配合物作为光催化剂，使不同的脂肪族烯烃和芳香族烯烃能够以高收率得到3-取代吲哚类化合物，并且反应具有高度的反马氏区域选择性。机理研究表明，在镍催化的还原消除步骤中，光催化剂的存在使金属镍在零价和三价之间不断循环，保证了反应的顺利进行。

不同于吲哚环的合成，一步反应生成带有取代基的吲哚啉的反应非常罕见，而且底物的范围十分有限。该方法将镍催化的交叉偶联与Heck偶联反应相结合，极大地扩大了底物的适用范围,为合成吲哚啉提供了新方法。

6 结论与展望

在有机合成中，胺对烯烃的加成反应是一类非常有效的构建CˉN键的方法。通过烯烃的胺化反应，可以一步合成含有潜在生物活性或药物活性的中间体产物。近5年来，随着可见光氧化还原反应研究的进展[51]，发展出了一系列由廉价易得的烯烃类化合物为原料，一步反应高效得到具有生物活性的胺类化合物。

随着研究的深入，烯烃的胺化反应仍面临着很多问题和挑战。由廉价温和的自由基引发，直接利用单电子氧化氨，实现烯烃高度区域选择性的反马氏伯胺化反应是现阶段具有创新性的挑战。发展新型光催化氧化还原反应，实现不对称烯烃胺化反应是当前的研究热点。可见光催化的烯烃的胺化反应具有极高的原子经济性，符合绿色化学的理念，随着人们对绿色化学越来越多的关注，相信在不久的将来该类反应可以取代那些低原子经济性、操作繁杂的合成反应。因此，可见光催化烯烃的胺化反应将会吸引越来越多的化学家的目光，该类型的反应将得到更进一步的研究和发展，而它在有机化学领域也将会有更重要和广泛的应用。