高媛 张薇 周妍 周新佳 郑锐

1中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症科,沈阳110004；2中国医科大学附属盛京医院耳鼻咽喉科,沈阳110004

变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是一种对烟曲霉释放的抗原超敏反应引起的变态反应性肺部炎性疾病。其特征是机体对寄生在支气管分支内的烟曲霉真菌抗原出现免疫应答,并引起肺浸润和近端支气管扩张[1]。由于气道持续真菌定植导致的反复接触曲霉抗原,ABPA的特征表现为早期过敏反应和晚期肺损伤[2]。ABPA常见的肺CT征象包括黏液栓塞、中央性支气管扩张和肺部实变/肺不张。高衰减黏液栓是ABPA最具特异性的CT征象,并且研究表明高衰减黏液栓的表征可提高早期诊断ABPA的准确性[3]。2008年美国感染病学会的曲霉菌病诊治指南根据ABPA影像学有无肺部中心性支气管扩张,将ABPA分为2种类型,ABPA-血清反应阳性型和ABPA-中心性支气管扩张型。结合近年来的研究,2013年国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出了新的影像学分类[4]。 (1)ABPA血清型(ABPA-S):符合ABPA诊断标准,但胸部高分辨率CT无ABPA导致异常改变； (2)ABPA伴支气管扩张型(ABPA-B):胸部高分辨率CT可见支气管扩张；(3)ABPA伴高衰减黏液栓型(ABPA-HAM):胸部高分辨率CT可见高密度黏液嵌塞征象；(4)ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型(ABPA-CPF):ABPA具有至少2～3种其他放射学特征,如肺纤维化、实质瘢痕形成、纤维空洞病变、曲菌球和胸膜增厚。本研究比较了不同影像分型患者的临床表现、嗜酸粒细胞计数及百分比、总Ig E、烟曲霉特异性IgE以及肺功能的特点,以进一步提高ABPA患者的早期发现、诊断和治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2006年1月至2020年6月中国医科大学附属盛京医院确诊的44例ABPA患者。以我国2017版《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》为诊断标准。(1)相关疾病(至少符合1条):哮喘；其他,如支气管扩张症、COPD、肺囊性纤维化等。(2)必需条件(2条均需符合):血清烟曲霉特异性IgE水平升高(＞0.35 k UA/L)或烟曲霉皮试速发反应阳性；血清总Ig E水平升高(＞1 000 IU/ml)。(3)其他条件(至少符合2条):外周血嗜酸粒细胞＞0.5×109/L(使用激素者可正常,以往的数据可作为诊断条件)；影像学与ABPA一致的肺部阴影(一过性病变包括实变、结节、牙膏征或指套征、游走性阴影等,持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等)；血清烟曲霉特异性IgG或沉淀素阳性。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者资料 收集患者基本信息、临床表现、影像学特点、实验室检查和肺功能检查等结果。

1.2.2 研究分组 由3名不同的研究者进行盲法分组,将患者根据影像学特点分为ABPA-S组、ABPA-B组、ABPA-HAM组和ABPA-CPF组,在此基础上比较不同组患者临床表现、血清学指标、肺功能改变、肺段的受累情况。

1.2.3 影像诊断标准 胸部高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT)评估支气管、肺实质、胸膜和纵隔异常。支气管内径/伴随肺动脉外径＞1,认定存在支气管扩张。支气管扩张位于肺实质的内侧2/3,认定存在中心性支气管扩张。观察存在或不存在衰减高于骨骼肌的高衰减黏液栓,其CT值为70～90 HU。寻找其他支气管异常、肺实质变化,评估肺叶/节段的塌陷/实变、小叶中心结节、纤维化、胸膜增厚等。

1.3 统计学分析 采用Prism 7.0软件对计量资料统计分析,正态分布数据以±s表示,非正态分布数据以中位数(四分位数)表示。正态分布各个组间比较采用单因素方差分析,多组样本均数进行两两比较,事后两两比较采用Tukey's检验；非正态分布数据,各个组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验,事后各组间两两比较采用Bonferroni correction检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ABPA患者基线及影像学特征 44例患者,其中男21例,女23例,年龄(59.6±12.3)岁。33例患者(75.0%)既往有哮喘病史,4例患者(9.1%)既往诊断COPD,7例患者(15.9%)既往诊断支气管扩张。5例患者(11.4%)误诊结核或肿瘤,3例患者(6.8%)过去曾接受过不适当的抗结核治疗。患者的临床表现包括喘息44例(100.0%)、咳嗽咳痰42例(95.5%)、咳棕色痰栓15例(34.1%)、咯血8例(18.2%)等。11例(25.0%)ABPA-HAM患者胸部HRCT被鉴定为高衰减黏液栓嵌塞(图1A、1B),而6例(13.6%)ABPA-CPF患者胸部HRCT有肺纤维化,实质瘢痕形成,纤维空洞病变,胸膜增厚(图1C、1D)。20例(45.5%)ABPA-B患者胸部HRCT示支气管扩张改变,多以中心性支气管扩张改变(图1E、1F)。7例(15.9%)ABPA-S患者胸部CT未见明显异常改变。

图1 ABPA典型CT影像结果 A(肺窗)、B(纵隔窗):ABPA伴高密度黏液嵌塞型；C(肺窗)、D(纵隔窗):ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型；E(肺窗)、F(纵隔窗):ABPA伴支气管扩张型

2.2 4组ABPA患者外周血嗜酸粒细胞、总IgE、曲霉菌特异性Ig E比较 4组患者嗜酸粒细胞计数比较差异有统计学意义(P＜0.001)。与ABPA-B组、ABPA-S组和ABPA-CPF组相比,ABPAHAM组患者嗜酸粒细胞计数更高。4组患者嗜酸粒细胞百分比相比差异有统计学意义(P＝0.003)。ABPA-HAM组患者嗜酸粒细胞百分比较ABPA-B组及ABPA-S组更高。4组患者总Ig E及烟曲霉特异性IgE比较差异有统计学意义(P值分别为0.001、0.031)。与ABPA-B及ABPA-S组相比,ABPA-HAM组患者的总IgE水平明显升高；ABPA-HAM组烟曲霉特异性Ig E较ABPA-S组升高,与其他两组差异无统计学意义。见图2～5。

图2 4组ABPA患者血清嗜酸粒细胞计数比较 图3 4组ABPA患者血清嗜酸粒细胞百分比比较 图4 4组ABPA患者血清总IgE比较 图5 4组ABPA患者血清烟曲霉特异性IgE比较 图6 4组ABPA患者FEV 1%pred比较 图7 4组ABPA患者受累肺段数量比较

2.3 4组患者肺功能及受累肺段比较 4组患者第1秒用力呼气容积占预计值百分比比较差异有统计学意义(P＝0.002)。与ABPA-S组及ABPA-B组相比,ABPA-HAM组第1秒用力呼气容积占预计值百分比更低。与ABPA-S组、ABPA-B组、ABPA-CPF组相比,ABPA-HAM组受累肺段数量更高(P＜0.001)。见图6、7。

3 讨论

迄今为止,ABPA的发病机制尚不完全清楚。ABPA发病机制的第一步是曲霉菌超敏反应,由曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应及特异性IgG介导的Ⅲ型超敏反应,其后是宿主免疫反应过度增加,导致嗜酸粒细胞性肺部炎症和肺损伤[5],其临床和病理特征在于黏液堵塞。通过与烟曲霉的直接相互作用,腔内嗜酸粒细胞通过细胞溶解性细胞外诱捕释放丝状染色质纤维导致细胞诱捕死亡[2]。嗜酸粒细胞细胞外诱捕是对抗非吞噬性病原体(烟曲霉)的使用“诱捕和杀死”机制先天免疫反应,由稳定和浓缩的染色质纤维组成,从而增加嗜酸性黏液的黏度[6]。本研究显示ABPA患者嗜酸粒细胞绝对计数及百分比明显增高,免疫学指标增高,其中ABPA-HAM组嗜酸粒细胞明显高于ABPA-B组、ABPA-CPF组、ABPA-S组,ABPA-HAM组嗜酸粒细胞百分比明显高于ABPA-B组、ABPA-S组。气道中大量积累的嗜酸粒细胞主要命运是细胞诱捕死亡,其潜在地诱导有毒颗粒蛋白的释放和损伤相关的分子模式以及上皮损伤,并进一步减少黏液清除,可以导致黏液栓的形成[7]。

ABPA患者影像表现多样,胸部CT可出现中心性支气管扩张、支气管黏液栓塞、实变影、肺不张、指套样及牙膏状阴影、小叶中心结节、树芽征等表现,而影像上胸腔积液比较少见[8]。Agarwal等[9]报道高衰减黏液栓的患者占确诊为ABPA的患者的18.7%,高衰减黏液栓与发病初始患者的嗜酸粒细胞计数、血清总IgE水平及患者的反复复发有相关性,但是并不影响ABPA的完全缓解。ABPA伴中心性支气管扩张及高衰减黏液栓型患者的病情最为严重,容易反复发作[10]。ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型提示病情进入晚期阶段。后续Phuyal等[11]进一步进行临床研究比较ABPA伴或不伴高衰减黏液栓的患者,发现ABPA-HAM组病情更加严重,外周血嗜酸粒细胞计数、血清总Ig E和曲霉特异性Ig E水平更高,更容易复发。笔者分析发现,ABPA-HAM组患者血清总IgE、嗜酸粒细胞、嗜酸粒细胞百分比较ABPA-B组及ABPA-S组明显增高；ABPA-HAM组患者烟曲霉特异性Ig E较ABPA-S组明显增高。ABPA-HAM组受累肺段较ABPA-B组、ABPA-CPF组及ABPA-S组明显增多,ABPA-HAM组FEV1较ABPA-S组及ABPA-B组有明显减低。ABPAHAM组表现为更严重过敏反应及肺损伤的表现。

ABPA临床表现多样,多表现为反复发作性喘息伴咳嗽、咳痰、咳棕色痰栓等。临床研究显示褐色、黑色痰栓可作为ABPA的次要诊断标准[12]。对曲霉抗原速发型皮肤超敏反应是ABPA特征性表现,结果阳性用来诊断ABPA的敏感度为90%[13]。但目前研究报道特异性IgE诊断ABPA比皮肤测试更佳[14]。有研究回顾了2014年至2016年浙江大学第一附属医院1 842例哮喘患者中烟曲霉的检出率和ABPA的诊断率,联合使用总IgE、烟曲霉特异性IgE诊断ABPA阳性率明显增高[15]。Muthu等[16]将41项研究(n＝2 825)进行系统评价和荟萃分析,结果表明重组烟曲霉抗原特异性Ig E可能对ABPA早期诊断有重要的作用。笔者回顾分析44例病例,确诊病例大多有肺部影像的改变,而且部分影像改变在诊断ABPA前已经存在。11.4%的患者误诊结核或肿瘤,6.8%的患者过去曾接受过不适当的抗结核治疗,大多数患者存在诊断的延迟,提示需要提高ABPA的诊断意识以及对哮喘患者曲霉菌特异性检查的联合筛查。

ABPA患者的临床症状无明显特异性,容易误诊和漏诊,需要临床早期发现及诊断ABPA。对于临床反复咳嗽、咳痰、喘息等临床症状的患者,应积极进行血清总IgE检测、曲霉皮肤点刺试验、曲霉菌特异性抗体Ig E检查以及胸部HRCT检查。胸部HRCT表现为高衰减黏液栓与ABPA患者免疫学指标严重程度相关,肺功能FEV1下降明显,有助于诊断ABPA。临床应积极开展重组烟曲霉抗原特异性Ig E,有助于早期诊断及早期治疗ABPA,从而减轻ABPA的过敏反应及晚期肺损伤发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突