李广俊 蔡 日 游 焜

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤，预后较差，目前仅有约15%的肝癌可通过肝切除、肝移植等手术方式获得较高的生存率，多数患者无明显手术适应证，寻找有效非手术治疗方式成为临床研究的重点及难点。目前，临床上对于不可切除中晚期肝癌患者的治疗方法有经肝动脉化疗栓塞术(transhepatic artery chemoembolization，TACE)、经皮微波消融治疗(percutaneous microwave ablation therapy，PMCT)、射频消融、放疗等。TACE曾被认为是不可切除肝癌患者最有效的姑息治疗方法，但肿瘤完全坏死率不高，远期预后仍较差。PMCT近年来被广泛用于癌症治疗，通过微波消融引起肿瘤细胞凝固性坏死，达到治疗疾病的目的，但其在肿瘤临近肝门、胆囊等其他重要脏器的病例治疗中存在较大的风险。目前，已有部分研究探讨了TACE联合PMCT治疗中晚期肝癌的效果及安全性，但其对机体应激反应、肝功能的影响研究较少，且二者联合治疗对生存期的影响仍有待多个中心、更大样本的研究来验证。本研究以中晚期肝癌患者作为研究对象，探讨TACE联合PMCT的治疗效果，为临床制定针对性治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月至2017年12月新乡医学院第一附属医院收治的152例中晚期肝癌患者作为研究对象。纳入标准：经B超、CT、实验室指标及病理检查确诊为原发性肝癌；肝内病灶<4个，单个病灶直径3～7 cm或多个病灶直径总和<10 cm；Child-Pugh分级为A级、B级；临床资料完整，对本研究知情并签署同意书。排除标准：存在严重心、肺功能疾病者；术前存在未加以控制的黄疸、腹水者；有TACE、PMCT、放疗禁忌证者；影像学资料提示存在门静脉主干侵犯、肝动脉-静脉瘘、病灶靠近胆囊及胃肠等重要组织器官者。

前瞻性研究，采用考虑患者意愿的部分随机分组方法，将患者分为观察组及对照组，观察组与对照组分别有2例和1例脱失患者，不影响最终疗效对比分析。观察组及对照组分别纳入74、75例。两组患者性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟饮酒史、合并症、病灶个数、病灶大小、Child-Pugh分级、巴塞罗那肝癌分期(barcelona-clinic liver cancer，BCLC)等差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 对照组单纯进行TACE治疗，观察组进行TACE联合PMCT治疗，两组患者均由同一组手术医师进行操作，在术前DSA及CT检查、阅片也均为同一组医师，诊断及评估标准一致。

TACE：采用Seldinger技术进行经皮右股动脉穿刺，DSA直视下进行腹主动脉、肠系膜动脉造影，必要情况下进行膈动脉造影、门静脉造影；明确肿瘤供血动脉后将导管置入动脉，注入盐酸表柔比星或吡柔比星、丝裂霉素、氟尿嘧啶注射液、超液态碘油的混合乳化物，上述化疗药物剂量的选择根据患者年龄、BMI、心肝肺肾等器官功能、疾病进展程度等资料个体化调整，栓塞剂用量根据肿瘤大小、位置、血供及剩余肝功能情况确定；注射完毕后进行DSA造影，确定栓塞效果及肝动脉分支血流，首次栓塞效果不佳者可酌情增加治疗次数；术后穿刺点压迫止血，加压包扎；治疗结束后给予止痛、止吐、保肝及营养支持治疗。

PMCT：射频仪采用美国Tyko公司生产的Radinics Cooltip TM systerm，单束或集束射频针。观察组在TACE术后7 d内进行治疗，以1%利多卡因局部浸润麻醉，在CT或B超引导下将电极针插入病灶，注意避开胆囊、胃肠道、大血管等。瘤体直径3～5 cm的病灶在瘤体中央进针，>5 cm的病灶根据形状进行多点重叠消融，调整输出频率为70 W，设定消融时间，一般10～15 min。在病灶消融结束后退针到瘤体浅层进行消融治疗，避免针道种植。穿刺点压迫止血，腹部加压包扎，术后24 h监测患者生命体征，治疗结束后，给予止吐、保肝及营养支持治疗。

1.3 观察指标及疗效评估 生化指标：①肝功能，于术前及治疗结束后1周时采集外周静脉血，主要检测总胆红素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转移酶(aspartate transferase，AST)水平。②应激相关指标，于术前及术后1周采集外周静脉血，测定血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。③测定手术前后甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平。

近期疗效评价：于治疗结束后1个月时采用实体瘤疗效评价标准进行疗效评估。完全缓解(complete remission，CR)：肿瘤完全消失，消失时间持续超过1个月；部分缓解(partial remission，PR)：病灶长径总和缩小≥30%；疾病进展(progressive disease，PD)：病灶长径总和增加≥20%或出现新的病灶；稳定(stable disease，SD)：病灶长径总和缩小，但不及30%或增加不及20%。有效缓解率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

随访统计生存情况：对患者进行术后随访，起点为患者首次进行TACE治疗的时间，采用电话、门诊复诊方式进行随访，统计12、24个月的生存情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗情况、疗效及不良反应情况 两组患者治疗过程中均未出现肝衰竭、脾坏死、胆囊坏死、腹腔出血等严重并发症，TACE术后常见发热、肝区疼痛、腹胀等症状，经保肝、镇痛等处理均得到缓解；微波消融术后部分患者主述局部烧灼，但多数患者耐受，另外部分出现发热、腹痛，在进行保肝及对症处理后恢复正常。

观察组及对照组总体有效率分别为71.62%、54.67%，组间比较差异有统计学意义(

χ

=4.598，

P

=0.032)。见表2。

表2 两组患者术后1个月疗效评价[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后AFP水平变化情况比较 治疗结束后1个月复查AFP并与治疗前进行对比，对照组70例AFP阳性者中，治疗后有29例降至正常；观察组72例AFP阳性者中，50例降至正常范围，观察组AFP降至正常比例高于对照组(

χ

=11.287，

P

=0.001)。2.3 两组患者治疗前后肝功能变化情况比较 两组患者治疗后TBIL、DBIL、ALT、AST水平升高(

P

<0.05)，观察组及对照组各时间点肝功能各指标比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)；两组治疗前后肝功能差值比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能变化情况比较

2.4 两组患者治疗前后血清应激相关指标变化情况比较 治疗前，两组患者血清MDA、GSH、TNF-α、CRP水平差异无统计学意义(

P

>0.05)，术后两组患者MDA、TNF-α、CRP等指标升高(

P

<0.05)，GSH降低(

P

<0.05)，两组MDA、GSH、TNF-α、CRP等指标治疗前后差值比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清应激相关指标变化情况比较

续表4

2.5 两组患者随访情况 观察组12、24个月生存率分别为93.24%(69/74)、77.03%(57/74)，对照组分别为78.67%(59/75)、58.67%(44/75)，观察组12、24个月生存率均高于对照组，差异有统计学意义(

χ

=6.537，

P

=0.011；

χ

=6.435，

P

=0.011)；

Kaplan

-

Meier

生存分析显示，观察组患者生存时间优于对照组(

Log

Rank

χ

=8.091，

P

=0.004)。见图1。

图1 两组患者总生存时间的Kaplan-Meier生存曲线

2.6 中晚期肝癌患者预后的影响因素分析 以肝癌患者预后作为因变量，以性别(男=1，女=2)、年龄、BMI、吸烟饮酒史(无=1，有=2)、合并症(无=1，有=2)、病灶个数(1～2个=1，3～4个=2)、病灶直径(0.5～4.1 cm=1，4.2～6 cm=2)、Child-Pugh分级(A级=1，B级=2)、BCLC分期(B期=1，C期=2，D期=3)、治疗方式(TACE治疗=1，TACE联合PMCT=2)作为自变量，变量筛选采用条件向前法，选入

P

≤0.05，剔除

P

>0.10变量；COX多因素分析示，BCLC分期、肿瘤直径、病灶数目、治疗方式是影响中晚期肝癌患者生存的独立影响因素(

P

<0.05)。见表5。

表5 中晚期肝癌患者预后的影响因素分析

3 讨论

目前，肿瘤介入治疗方法较多，但尚未发现任何单一介入治疗方式能达到较为满意的治疗效果。TACE通过肝动脉注射明胶海绵、碘化油等栓塞物质阻断肿瘤供血动脉，促使病灶缺血坏死，但单独使用TACE难以达到完全性根除肿瘤的目的，术后极易复发；而多次反复进行栓塞也有较高的不良反应。PMCT是利用微波热效应及肿瘤对热的敏感性进行治疗的方法，可在短时间内升高肿瘤局部温度，促使病灶组织凝固、坏死，达到消灭控制肿瘤的目的，对于一定体积的病灶，PMCT治疗有不劣于切除手术的效果；但该治疗方法在体积较大的肿瘤中效果欠佳，在毗邻重要血管及脏器的肿瘤中应用有较大的风险。因此，TACE、PMCT二者相结合或可发挥协同效应。

本研究结果显示，与单独使用TACE治疗的患者比较，TACE联合PMCT治疗患者近期有效率更高，AFP恢复正常的比例较高，且未增加明显不良反应，与既往多数研究报道类似。目前认为TACE治疗效果不佳的原因一方面可能为TACE无法完全栓塞肿瘤血管，术后易形成侧支循环；另一方面可能为肝内动静脉瘘、血管闭塞等因素可促进化疗药物的流失，影响癌细胞的灭活，致使远期预后不佳。PMCT治疗在TACE治疗7 d后，此时患者多数肿瘤血管床得到封闭，肿瘤血供明显较少，在这一时间点进行PMCT治疗，门静脉血流可较好地吸收热效应，降低射频阻力，扩大消融范围，更好地消除坏死组织；另一方面，TACE可增加肝脏局部的游离碘，增强高温效应；此外，微波产生的高温也可提高肿瘤组织对药物的敏感度，使TACE的治疗效果更好。

肝癌患者TACE治疗后可出现急性、一过性肝功能异常，而肝功能是影响肝癌患者预后的重要因素，因此，探讨治疗后肝功能变化非常重要。本研究结果显示，两组患者术后均出现肝功能指标的降低，与既往研究结果相符；但两组未见明显差异，提示TACE联合PMCT治疗并未进一步加重肝功能异常。结合PMCT治疗特点分析其对肝功能影响较小的原因，可能为PMCT具有较高的针对性，主要对瘤灶进行灭活，对于无瘤肝组织影响较小。本研究在2种方法治疗结束后均进行保肝治疗，也可能是控制肝脏损伤的重要因素。介入治疗术后肝损伤机制复杂，既往李娟娟等开展的一项动物研究显示，肝癌肝动脉栓塞术后存在超氧化物歧化酶等指标的降低，及过氧化物水平的升高，并推测氧化应激反应可能是导致肝细胞损伤、肝功能下降的机制之一；李屏等也研究证实，肝动脉化疗栓塞术后原发性肝癌患者白细胞介素-12、IFN-γ水平显著升高，IL-10水平明显降低。为进一步探讨2种术式对肝损伤的影响，本研究对手术前后氧化应激指标及炎症因子指标进行比较，结果提示手术后两组氧化应激、炎症状态均明显升高，组间无差异，提示TACE及PMCT均可导致机体应激，联合治疗并不加重这种状态，与肝功能变化趋势类似。

肝癌患者远期预后较差，本研究中，TACE组患者12、24个月生存率为78.67%、58.67%，TACE联合PMCT的生存率为93.24%、77.03%，提示二者联合治疗可提高中晚期肝癌的预后。目前认为肝癌患者预后可受较多因素影响，本研究采用多因素分析探讨联合治疗对预后的影响，在校正BCLC分期、肿瘤直径、病灶数目后，治疗方式是影响患者预后的独立影响因素，与张慧贤等研究结果类似。

综上，中晚期肝癌患者应用TACE联合PMCT治疗可充分发挥协同作用，提高疗效，不加重术后肝功能损伤，安全性较高，是一种较为安全、合理、有效的综合疗法。本研究存在一定局限性，本研究随访时间较短，且样本量较小，未来仍有待进一步扩大样本量进行验证。