杨雪 赵军

作者单位：北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科（北京市 100142）

患者，女，初诊年龄45 岁，既往体健，否认吸烟史。2016年8月9日因咳嗽入院，行胸部CT（图1A）提示右肺上叶结节影，大小27 mm × 25 mm，分叶状，周围可见毛刺；双肺弥散分布粟粒状小结节影。2016年8月18日行活检（右上肺占位）：腺癌，以腺泡状及乳头状生长方式为主；免疫组织化学：ALK-Ventana（-），ROS-1（ 弱+ ，40% ） 。基因检测（ARMS 法）示EGFR（19 外显子缺失突变）丰度4%，KRAS 未见突变。完善分期检查后诊断为右肺上叶周围型腺癌，cT1N0M1a，Ⅳa 期。

2016年8月31日开始口服吉非替尼（250 mg，qd）治疗，最佳疗效疾病稳定（stable disease,SD），无进展生存期（progression-free survival,PFS）为7 个月，服药期间出现皮疹3 级，肝功能损伤1 级，脱发1 级，对症处理后好转。2017年3月12日复查胸CT 示双肺及胸膜弥漫粟粒样结节较前增多、增大（图1B）。考虑疾病进展。血液基因检测（ARMS 法）示EGFR无突变。2017年3月23日开始行培美曲塞+卡铂方案化疗4 个周期，2 个周期评效SD，4 个周期后评效疾病进展（大脑、小脑新发多发转移，图1C，图2A）。2017年7月1日再次行血液EGFR 基因检测（ARMS 法）示EGFR 19 外显子缺失突变、EGFR 20外显子T790M 突变。2017年7月10日开始口服奥希替尼（80 mg，qd）治疗，最佳疗效SD，PFS 为5 个月（图1D），患者脑转移在奥希替尼治疗后完全消失，且在后续随访过程中未再出现脑部病灶。

2017年12月发现双侧乳腺肿物，并进行性增大（图1E，图2B）。2018年2月7日行超声引导下双侧乳腺肿物+腋窝淋巴结活检，病理示少许低分化癌浸润，免疫组织化学支持肺腺癌转移，ER（−），PR（−），HER-2（+），Ki-67（50%～75%，+），TTF-1（+），NapsinA（+），GATA3（−），ALK-Ventana（−）（图3）。乳腺肿物基因检测提示EGFR 19 外显子缺失突变、c-MET 基因扩增（二代测序，MET 拷贝数=6），未见其他基因突变/扩增/融合。2018年2月口服奥希替尼（80 mg，qd）联合卡博替尼（40 mg，qd），最佳疗效SD，皮疹3 度，对症处理后疗效不佳，2018年9月改为克唑替尼（250 mg，bid），最佳疗效SD（图1F），口服5月后再次出现皮疹3 级，不能耐受停药。……