【中图分类号】R735.3+7  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）06-432-02

1.前言

核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）是一个转录因子家族，参与多种生物反应的调控。多年的深入研究表明，NF-κB几乎在所有类型的细胞中都有表达，基因大分子的促进剂/增强剂中存在有特定的NF-κB结合位点[1]。NF-κB调控和参与许多肿瘤发生、发展过程中的基因的表达，如增殖、迁移和凋亡。在许多人类恶性肿瘤中检测到异常的NF-κB激活。近年来，许多研究集中于阐明NF-κB激活的功能后果及其信号机制。NF-κB已被证明是治疗癌症的一个有趣的治疗靶点[2， 3]。NF-κB转录因子家族广泛存在于真核细胞中。活化后能与许多基因启动子区域的固定核苷酸序列结合而启动基因转录，参与多种疾病的发病过程，例如自身免疫性疾病，慢性炎症性疾病等，不仅与细胞的增殖、凋亡、生长分化、细胞周期及机体的免疫应答状态有关，而且还与肿瘤的发生、发展和浸润转移有密切关系。NF-κB家族由经典和非经典信号传导途径激活，其在信号成分和生物学功能中都不同。NF-κB转录因子在先天性和获得性免疫应答、细胞增殖、细胞调亡和炎症等生理过程中起着关键作用[4， 5]。NF-κB的异常调节及其活性的信号通路参与了肿瘤的发生、发展以及对化疗和放疗的抵抗[6， 7]。

在世界范围内，人类死因中大约四分之一的死亡是由癌症引起的。大肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，全世界结直肠癌发病率正以平均每年2.2%的速度增加。在发达国家诸如英国，男性结肠癌发病率为17人/10万人，女性为13人/10万人;男性直肠癌为14人/10万人，女性为8人/10万人。在美国，每年有大约95，000 和40，000 例的病人分别诊断为结肠癌和直肠癌新病例。在过去的几十年中，亚洲的大肠癌发病率迅速增加，其主要原因是肥胖，水果和蔬菜饮食不足，缺乏身体活动，吸烟和久坐的生活方式是大肠癌的危险因素。结肠癌发病率最低是非洲和印度[8]。随着我国经济发展和人们生活方式日益西化，近年来大肠癌的发病率日渐上升，大肠癌已是我国最常见的恶性肿瘤之一，居我国恶性肿瘤死亡顺位第五位，严重威胁着人们的健康。因此，研究大肠癌的发生发展侵袭转移机制，从而寻找出阻断其发生发展侵袭转移的方法，保障人民生命安全尤为重要。人们通过多年的研究，发现NF-κB与大肠癌的发生发展有关。本文就NF-κB与大肠癌的发生发展关系作一综述。

2.NF-κB 信号通路构成与激活

NF-κB 通常以二聚体或异二聚体的形式存在，以p50/p65 异二聚体形式存在于细胞质中，NF-κB转录因子家族由NF-κB1（P50 及其前体P105）、NF-κB2（P52 及其前体P100）、RelA（也称P65）c-Rel 和RelB组成，它们的共同特点就是在N末端具有一个由300 个氨基酸组成的Rel 同源结构域（Relhomologydomain，RND），负责与DNA结合、二聚体化及与NF-κB抑制性蛋白（InhibitorκB，IKB）家族成员相互作用。RelA、c-Rel和RelB的C末端包含一个转录激活结构域（Transcriptional activation domain TAD），此结构域不含P52（P100）、P50（P105），因此需要与其他细胞因子相互作用来正向调节转录。在C端还包含一个锚蛋白重复序列，负责后续在细胞质中的分离与失活。IκB是一种能特异性结合并抑制NF-κB的蛋白，它与p50/RelA 异源二聚体结合形成三聚体，从而使NF-κB以失活状态存在于细胞浆中。哺乳动物的IκB蛋白家族包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBε、IκBδ、p100和Bcl-3七个成员。其中，IκBδ、Bcl-3和p100核调节蛋白，调节核内与NF-κB相互作用的基因转录。正常状态下， NF-κB与其调节蛋白IκB结合后，以非活性形式存在于细胞质中， 在IκB激酶（IKK）作用下，IκB可发生32、36位丝氨酸磷酸化而降解，并与NF-κB 分离，此时NF-κB 可以转位进入细胞核内与靶基因启动子结合，迅速诱导靶基因mRNA的合成[9， 10]。

NF-κB的激活有两种途径，即经典的NF-κB激活途径和旁路激活途径。经典的NF-κB 信号通路调节许多生物过程，包括树突细胞激活，B 淋巴细胞存活和成熟以及淋巴器官发生。经典的NF-κB通路响应不同免疫受体的刺激，并导致快速而短暂的NF-κB激活。NF-κB信号通路经典激活途径，通常由细菌或病毒感染产生炎性因子，例如TNF-α、IL-1 等与其相关受体结合后，激活IKK 三聚体复合物，导致IκB磷酸化降解，从而释放出P50/P65 异源二聚体复合体，转运至胞核内，结合κB转录位点，进而激活靶基因的表达。细胞内信号级联反应的第一步是激活TGFβ激活的激酶1（TAK1：也称为MAP3K7），后者依次激活由（IKKα和IKKβ）组成的三聚體IκB 激酶（IKK）复合物和IKKγ;也称为NEMO 亚基。然后IKK 复合物磷酸化IκBα或其他IκB家族成员，如p105。磷酸化的IκB家族成员经历泛素化和蛋白酶体降解，导致经典NF-κB家族成员的释放和核易位，主要是NF-κB1p50-RELA和NF-κB1p50-c-REL二聚体。IKK 介导的p105磷酸化将这种IκB样分子靶向完全降解，尽管它也可以在一些细胞类型中促进p105处理（即NF-κB1p50的产生），从而促进p105其中包括NF-κBp50，RELA和c-REL。遗传证据表明，IKKγ和IKKβ对介导磷酸化依赖性IκBα降解和经典NF-κB核易位至关重要，而IKKα似乎在激活经典NF-κB途径中起支持作用[11]。

相反，非经典NF-κB途径的激活基于p100的加工。与p105的本构加工不同，p100的加工过程受到严格控制并以严格诱导的方式进行。信号诱导的p100处理导致NF-κB2p52的产生以及p100相关的NF-κB成员的核移位，主要是RELB和NF-κB2p52。p100的加工通过其在特定C端丝氨酸残基（丝氨866和870）上的磷酸化来诱导，其通过募集E3泛素化连接酶βTrCP来触发p100泛素化。非经典NF-κB途径的中心信号传导成分是NF-κB诱导激酶（NIK;也称为MAP3K14），其通过激酶IKKα的激活诱导p100磷酸化。与典型NF-κB途径的快速和瞬时激活相反，非典型NF-κB途径的激活特征性地缓慢且持久。典型的非经典NF-κB途径诱导剂是肿瘤坏死因子受体（Tumor necrosis factorreceptor. TNFR）超家族成员的配体[9， 12]。

3.NF-κB 信号通路与大肠癌的发生发展

大肠癌是世界范围内主要的公共卫生问题。局部侵袭性和远处转移是导致死亡的主要原因[13]。近些年来，尽管在诊断和治疗方面取得了很大进展，但肿瘤转移的潜在机制仍不明确。在结肠癌的发病机制研究中，NF-κB信号通路被认为是一种重要的信号通路。NF-κB信号通路在正常和各种癌症组织的增殖、发育、存活中起着至关重要的作用。NF-κB参与了多种调控凋亡基因和增生相关基因的转录，从而调控肿瘤的发生发展[6， 11， 14]。

经典的NF-κB通路诱导编码干细胞相关因子的基因的表达，此外，通過IKKβ调节肠干细胞，已发现过表达IKKβ导致β-连环蛋白/WNT信号传导的活化，从而诱导增殖和肿瘤的形成。这些结果表明，NF-κB和WNT信号传导都可以驱动肠道肿瘤发生。p65通过CBP 与β-连环蛋白/Tcf 结合，从而增强WNT信号并诱导肠非干细胞的去分化，并且通过这样做，为它们提供肿瘤干细胞特性。NF-κB活性依赖于TNFα和K-Ras，它们增强β-连环蛋白和CBP之间的相互作用。经典的NF-κB通路是肠干细胞增殖和肿瘤起始的重要介质。在APC丢失后的结肠癌变过程中，p65在依赖于RAC1表达的过程中与干细胞标记基因Lgr5，Olfm4和Rgmb的启动子区域结合。另外，越来越多的证据表明炎症参与不同上皮肿瘤的发展。在结肠中，这可以通过菌群内微生物诱导的肠道干细胞中先天免疫反应之间的相互作用来证明，这个过程被NF-κB广泛调控[15， 16]。由于NF-KB通路持续激活可能导致COX-2过度表达，引起肠黏膜细胞过度增生，成为结肠癌形成的早期事件，并在结肠癌的浸润和转移中起到重要作用。已有研究显示NSAIDs可减少IBD和遗传性结肠癌患者的腺瘤和结肠癌发展。此外，COX-2抑制剂已被证明可以预防腺瘤和散发性腺瘤样病变的复发[17]。NF-κB在上皮细胞中的激活直接参与结肠炎相关大肠癌的促进和进展步骤。细胞周期蛋白D1和cMyc是两种NF-κB靶基因，并在细胞生长和增殖中起重要作用。新血管的形成对于肿瘤进展是必不可少的，其依赖于由NF-κB上调的生长因子（例如TNF，VEGF）和趋化因子（例如单核细胞趋化蛋白-1、IL-8）[18]。有报道称，炎症性肠病（IBD）中NF-κB的激活增加了患者结直肠癌（CRC）的风险。NF-κB激活可诱导细胞转化，介导细胞增殖，通过上调抗凋亡蛋白，防止癌前和恶性细胞的清除。此外，NF-κB可能通过调节参与细胞增殖（cyclind1）、血管生成（VEGF、IL-8、COX2）和转移（MMP9）的多种靶基因的表达，促进CRC的进展[19]。在溃疡性结肠炎，克隆恩病和非特异性结肠炎患者的上皮细胞和巨噬细胞中检测到NF-κB蛋白，从而为组成型NF-κB活化提供证据。促炎症刺激物，如通过Toll样受体或细胞因子（如TNF-α和IL-1α）的细菌产物诱导不同细胞类型中的NF-κB激活。另一方面，活化的NF-κB易位至细胞核，诱导细胞因子如TNF-α和IL-6 以及趋化因子的表达，所有这些都与炎症相关的组织损伤有关。这种升高的IKK/NF-κB活性可能会导致某些肿瘤发生，粘附蛋白，趋化因子和促进细胞存活的细胞凋亡抑制因子的异常上调。因此，NF-κB可能通过维持肠道粘膜持续的炎症过程而导致结肠炎相关性结肠癌的发生[12， 18]。在结肠炎相关肠癌的动物模型中获得的实验数据表明，抑制白细胞介素6（IL-6）反式信号传导可以减少了结肠癌的数量和大小。IL-6 是一种多功能的NF-κB调节的细胞因子，其作用于上皮细胞和免疫细胞，并调节CRC肿瘤发生期间的肿瘤前生长[15]。研究表明E-钙粘蛋白的破坏或表达减低是促进实体瘤细胞迁移和侵袭的主要因素。E-钙粘蛋白是介导上皮组织中钙依赖性细胞-细胞粘附的跨膜糖蛋白的成员。E-钙粘蛋白抑制肿瘤细胞侵袭，可能是通过抑制肿瘤细胞并阻止肿瘤细胞的移动实现的。已显示NF-κB可以调节许多不同表达的基因，并涉及癌细胞增殖，肿瘤发生和转移[12， 15]。

4.总结和展望

NF-κB信号通路的激活与大肠癌的发生发展密切相关。NF-κB信号通路包括经典和非经典途径，被认为是癌症治疗的潜在靶点，细胞培养实验和动物模型对于使用NF-κB抑制剂为新的抗癌疗法提供有力的理论依据。但是，目前仍有一些问题有待解决。例如，IKKβ抑制剂抑制IκB磷酸化和降解，以及随后经典的NF-κB信号传导途径，在结肠癌中仅有部分抑制NF-κB活化，并且在颈部和头部癌症中不起作用。因此，不同的NF-κB亚基在不同的癌症类型中，特别是恶性肿瘤的生物学行为（如存活，增殖，血管生成，分化和转移）中的具体作用需要进一步探索。炎症与癌症之间的联系现在普遍被接受，但问题是抗炎是否是癌症治疗的最佳目标。理想的NF-κB抑制剂应该能够阻止NF-κB的激活而对其他信号没有任何明显的影响途径，并应避免长期免疫抑制。这些问题在未来的研究中，仍需进一步的探索和验证。

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作者简介：李素艳，女，壮族，1974年10月生，广西巴马人，医学博士，副主任医师，廣西医科大学第二附属医院，研究方向：医院感染管理、消化道肿瘤分子机制

广西医科大学第二附属医院