高纯一，胡天惠

（厦门大学医学院，福建 厦门 361102）

1 阿帕替尼简介

阿帕替尼是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的小分子抗血管生成靶向药物，于2014年上市用于胃癌的治疗。此外，该药物在治疗其他多种实体肿瘤中也显示出巨大潜力［1-2］。阿帕替尼主要作用机制是竞争性结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）胞内酪氨酸ATP 结合位点，高度选择性地抑制酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factors，VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGFR-2是VEGF的高亲和力受体，与VEGFR-1 以及VEGFR-3 一起形成受体酪氨酸激酶（RTK）的Flt 亚家族。VEGFR-1以比VEGFR-2 更高的亲和力与VEGF 结合，但是VEGFR-1 对VEGF 的酪氨酸磷酸化作用较弱。因此，VEGFR-2 是主要的RTK，可在内皮细胞中介导VEGF 信号传导并驱动VEGF 介导的血管生成［3］。且VEGFR-2是内皮细胞增殖、发育、迁移、血管形成和出芽的主要调节因子［4］。因此，阿帕替尼比其他抗血管生成剂（如雷莫昔单抗、贝伐单抗和舒尼替尼）可能具有更好的治疗潜力［5］。此外，阿帕替尼可使耐药性肿瘤细胞对化疗药物敏感，并可逆转由ATP 结合盒转运蛋白（ABC）蛋白引起的多药耐药性（MDR）［6］。它也可以通过刺激肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖和增强常规化疗药物药效来发挥抗癌作用。

近年来，阿帕替尼在其他肿瘤中的临床应用以及相关作用机制也得到了较为广泛的关注和探索［7-9］。然而，迄今为止，临床应用普遍停留在抑制异常血管网生成作用上。本综述总结了阿帕替尼的独特作用机制。基于临床前和临床发现重新探究了与阿帕替尼相互作用的途径背后的分子机制。……