郭一博 石镜明 刘 航 李岩松 孙正启

（西藏民族大学医学部神经疾病阿尔茨海默症的发病机制及藏药干预研究团队，咸阳 712082）

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种典型的神经退行性疾病，其主要病理特征是β淀粉样蛋白（amyloid beta peptide，Aβ）在神经元胞外聚集形成淀粉样斑，tau蛋白在胞内过度磷酸化产生神经纤维化缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）[1]。AD主要包括两种类型：家族遗传性阿尔茨海默症（familial Alzheimer's disease，FAD） 和散发性阿尔茨海默症（sporadic Alzheimer's disease，SAD）。FAD主要由早老素1（presenilin，PS1）、PS2和APP基因变异所致，SAD原因多样，尚不能确定病因[2]。目前AD发病机制尚未明确，也未找到准确的早期诊断标准以及有效的治疗方法，但以β淀粉样蛋白异常聚集导致神经细胞功能受损的淀粉样级联假说占据主导地位[3]。

研究表明，在AD症状出现的前15～20年，Aβ已经在患者脑内聚集并伴随着认知能力的下降[4]。从去世患者脑内的老年斑中可以提取大量的Aβ蛋白，这种蛋白来源于β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）。APP是一种I型跨膜单链糖蛋白，在脑组织中有2条经典代谢途径。APP在人体中广泛存在，在促进神经细胞增殖分化、促进突触形成、生长和牵引等方面发挥重要作用[5]。

正常情况下，APP仅产生具有营养细胞作用的可溶性片段，但当APP基因发生突变时，β分泌酶和γ分泌酶裂解APP可能性增加，并释放出以Aβ40和Aβ42为主要形式的Aβ肽段，这些肽段能自发聚集形成各种聚集体，其中，Aβ42较Aβ40更容易聚集，这些可溶性的聚集体在脑内被小胶质细胞吞噬，并释入炎症因子损伤脑神经元，产生慢性神经退行性病变，最终导致AD的发生[6]。现有的AD药物不能有效地调节发病机制或延缓疾病的进展，尽管如此，人们并没有放弃此类药物的研发，例如：代谢APP和Aβ肽的分泌酶，因其具有良好的治疗潜力而备受关注；……