郭锦晨王 茎 周 桥张晓军

（1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012；2.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038）

风湿病关节炎是风湿免疫系统疾病中最常见的一大类，主要有类风湿关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎等，以关节肿胀、疼痛、功能受限为主要临床表现。中医认为，风湿病关节炎属“痹证”范畴，为本虚标实之证，多因肝脾肾亏虚、气血不足、营卫失调、风寒湿热等外邪侵袭，痰湿与瘀血互结，气血脉络痹阻不通引起。

中药组方灵活，在缓解关节肿胀、疼痛及改善关节功能受限等方面疗效确切［1]。近年来，关于中药治疗各类关节炎的报道很多，但大多为单一类型病症，尚缺乏对不同类型关节炎用药规律的考察。因此，本研究在收集关于中药治疗类风湿关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎文献的基础上，采用数据挖掘方法对其配伍规律进行比较，以期为相关机制探索、复方开发、临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）1985 年1 月至2020 年5 月发表的中医药治疗类风湿关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎的临床文献，以“类风湿关节炎”“痛风性关节炎”“骨关节炎”“痹症（依据症状及指标辨病分类）”“尪痹（属类风湿关节炎）”“浊瘀痹（属痛风性关节炎）”“骨痹（属骨关节炎）”“中医”“医家”“经验”等为主题词和中文关键词进行精确扩展检索，排除综述、重复文献、干预措施不符合者。最终，纳入类风湿关节炎文献252 篇，医案处方575 首；痛风性关节炎文献224篇，医案处方507 首；骨关节炎文献133 篇，医案处方316 首。

1.2 纳入标准 ①为中医药治疗类风湿关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎的临床病案；②处方为中药汤剂，并有明确的药物组成和剂量；③方剂服之有效，药后症状得以改善。

1.3 数据录入及预处理 所有数据采用双人原则录入Excel 2010 表格，并进行筛选、规范化命名、核查等，建立数据库（数据录入后需仔细核对并进行逻辑检查，以保证录入记录相对精准的病案数据），规范中药名称（以2015 年版《中国药典》［2]为标准，同时参考《中药学》［3]，将别名统一，合并同类药物，如生白术、炒白术统一为白术，粉防己、汉防己统一为防己，生、炒薏苡仁统一为薏苡仁，但有些不同炮制规格的药物药性差异很大，需区别录入，如生地黄与熟地黄等）。

1.4 数据分析

1.4.1 描述性分析 采用Microsoft Excel 2010 软件，对录入的二分类中药进行频次频率药类分析。

1.4.2 配伍及关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori 算法，对中药进行2、3 味组合，二项关联，三项关联分析，支持度为包含某种中药组合的方剂数量与全部方剂数量的百分比，中药A→中药B 的置信度为包含中药A 的方剂中包含中药B 的频率。

1.4.3 复杂网络分析 采用SPSS modeler 18.0 Web 复杂网络对药物进行分析，构建“数据源→过滤器→类型→网络”的数据流，根据药物之间的关联关系绘制高频药物与核心处方的Web 网络图。

1.4.4 聚类分析 采用SPSS Statistics 22.0 软件，对中药进行系统聚类分析，归纳总结医家常用药物组合。

2 结果

2.1 中药使用频次 表1～2 显示，治疗类风湿关节炎处方药类以补虚药、祛风湿药、活血化瘀药为主，治疗痛风性关节炎处方药类以清热药、利水渗湿药、补虚药为主，治疗骨关节炎处方药类以补虚药、活血化瘀药、祛风湿药为主。

表1 3 种风湿病关节炎处方中药使用频次（排名前15 位）

表2 3 种风湿病关节炎处方中药类别

2.2 中药组合 治疗3 种风湿病关节炎的2、3 味中药组合分别见表3～4。

表3 3 种风湿病关节炎处方2 味中药组合（频次排名前10 位）

表4 3 种风湿病关节炎处方3 味中药组合（频次排名前10 位）

2.3 关联规则分析 设置支持度为5%，置信度为70%，提升度最高的二、三项关联组合分别见表5～6。

表5 3 种风湿病关节炎处方二项关联规则分析（提升度排名前10 位）

2.4 复杂网络分析 设置阈值为绝对、强链接较粗，可显示的最大链接数为80，弱链接上限为15，强链接下限为35，链接大小显示强/正常/弱类别，生成图1～3，通过粗线、细线、虚线表示药物之间链接的强弱程度。再将阈值改为总体百分比、强链接较粗，生成图4～6。

图1 类风湿关节炎高频药物网络

图2 痛风性关节炎高频药物网络

图3 骨关节炎高频药物网络

图4 类风湿关节炎核心处方网络

图5 痛风性关节炎核心处方网络

图6 骨关节炎核心处方网络

2.5 聚类分析 通过Ward 聚类方法构建树状聚类，样本间相似性度量采用平方Euclidean 距离，合并进程表，冰注所有聚类，方向垂直，结果见表7。

表7 3 种风湿病关节炎处方聚类分析（前40 味中药）

3 讨论

3.1 常用中药 类风湿关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎虽均属中医“痹症”范畴，但表1、2 显示三者在治疗药物的选择上存在差异，侧重点不尽相同。相关中药类别主要集中在补虚药、祛风湿药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、解表药、化湿药，共用药有当归、牛膝、威灵仙、白术、薏苡仁等，体现了风湿病关节炎祛风除湿、补血活血通络、益气健脾、补肾养肝的治法特点。此外，类风湿关节炎与骨关节炎在治疗用药上相似性更高，均有桂枝、白芍、黄芪等；痛风性关节炎更侧重于清热药、利水渗湿药的使用，如土茯苓、苍术、黄柏、萆薢等，也反映了三者病因病机上的异同：类风湿关节炎与骨关节炎多本虚标实、寒热错杂，而痛风性关节炎以本虚标实、湿热痹阻为主。

3.2 常用配伍 三者在用药上具有一定的差异性，表3～4显示类风湿关节炎用药是以桂枝、白芍、当归为主的配伍，其中桂枝-白芍出自《伤寒论》 桂枝汤，前者助阳化气、温通经脉，对于受风寒之邪的类风湿关节炎患者疗效尤佳，更能应对四肢疼痛者，此处有法象药理学“以枝达肢”之意［4]，而后者养血柔肝，与桂枝搭配解肌、和调营卫；当归味甘、辛，性温，与白芍同为补血药，二者相伍，养血和血、敛阴止痛；黄芪-当归取《内外伤辨惑论》 当归补血汤之意，使阳生阴长，气旺血生。

痛风性关节炎的发生与肆食肥甘、痰浊内生、脏腑积热有关，故以苦寒清热解毒利湿为要［5]，相关用药大多集中在土茯苓、薏苡仁、黄柏、苍术、牛膝的配伍上，尤以土茯苓多见，可解毒除湿、通利关节。其中，苍术-黄柏出自《丹溪心法》 二妙散，功效清热利湿健脾，加牛膝、薏苡仁成为三妙、四妙［6]，痛风性关节炎多责之湿热痰浊，以四妙散应对恰如其分；苍术健脾胃以燥湿，陈秽浊以悦脾；黄柏作用于下焦，祛湿热浊邪；牛膝活血化瘀通络、补肝肾强筋骨；薏苡仁健脾祛湿而利筋络，4 味药加土茯苓相伍，共奏清热解毒、健脾利湿之功，可促进尿酸排泄、消炎镇痛。

骨关节炎的病位在骨与筋，肾主骨生髓，补肾为疾病治疗的关键，补肝肾益气血以治本，祛风散寒除湿、活血通络止痛以治标，相关用药大多是牛膝配伍，如牛膝-当归、牛膝-独活、牛膝-薏苡仁、黄芪-当归-牛膝等，该药可逐瘀通经、补肝肾、强筋骨，现代药理研究显示，牛膝皂苷对关节疾病有一定的消炎镇痛作用，而其多糖对骨关节炎具有免疫调节、软骨修复功能作用［7]。在牛膝-当归配伍中，当归和血止痛，与牛膝合用可补肝肾，补血活血，化瘀通络；牛膝-独活配伍中，独活祛风除湿，通痹止痛，与牛膝合用既可补益肝肾，又能祛风除湿通痹。

3.3 关联规则 表5 显示，红花-桃仁在类风湿关节炎与骨关节炎中均出现，置信度达到87%以上，现代药理表明，两者有效成分均可抑制血小板聚集，抗血栓形成［8-9]，相须为用可较好缓解关节炎疼痛症状。类风湿关节炎二项关联体现了温经散寒、养血活血的治法，桂枝-麻黄、桂枝-生姜置信度均较高，而且桂枝、麻黄、生姜为发散风寒的常用药，可推测两者大多用于治疗正气不足，以风寒之邪侵犯为主的行痹、痛痹；附子、淫羊藿补肾温里，逐风寒湿邪，适应阳气不足、以寒邪内侵为主的痛痹；知母-生石膏出自经典名方白虎汤，适应于热证明显的痹证，两者均具有良好的抗炎、解热作用［10]。痛风性关节炎二项关联体现了清热解毒、健脾利湿的治法，其中牛膝-独活置信度最高，是祛风除湿、补益肝肾、活血通络的关键组合；萆薢-益母草中前者长于渗湿，适宜于风湿浊邪导致的痛性疾病，而后者功效活血利尿、清热解毒，能降低血清尿酸、肌酐水平，促进肾脏尿酸排泄［11]；黄柏-蒲公英功效清热燥湿解毒、消肿止痛；黄柏-知母滋阴降火；白术-党参健脾益气。骨关节炎二项关联体现了活血通络、补益肝肾的治法，其中当归-乳香置信度为100%，前者活血补血，而后者活血生肌，消肿止痛，标本兼顾；没药-乳香提升度最高，是经典的活血消肿止痛的组合；熟地黄-枸杞子与熟地黄-山茱萸补肾填精益肝以治其本；鸡血藤-地龙搜风通络，其中鸡血藤等藤蔓之属皆有通经入络之效［12]，而地龙作为虫类药又能清热息风、通经活络。

表6 显示，类风湿关节炎、痛风性关节炎相关用药中桃仁-红花搭配茯苓、当归、威灵仙等组合居多，体现了活血法与健脾、养血活血、祛风湿诸法的配伍，并且前者还有陈皮-半夏-茯苓二陈汤健脾化痰湿，苍术-黄柏-薏苡仁四妙丸健脾清热利湿，后者还有茯苓-党参-白术、茯苓-山药-泽泻、白术-党参-薏苡仁等益气健脾清热利湿；骨关节炎大多为二妙丸搭配防己、牛膝、秦艽、土茯苓、薏苡仁等关联组合，体现了健脾利湿法与祛风湿、补肝肾、活血、清热解毒诸法的配伍，并且还有乳香-没药-当归、防风-秦艽-杜仲、陈皮-半夏-茯苓等活血止痛、祛风除湿、健脾化痰组合。

表6 3 种风湿病关节炎处方三项关联规则分析（提升度排名前10 位）

3.4 关系网络 由关系网络图可知，治疗3 种关节炎的核心药物存在一定差异。其中，类风湿关节炎有桂枝、白芍、当归、甘草、黄芪，以桂枝与白芍的关系最密切，为黄芪桂枝五物汤、当归补血汤加减方，体现了益气养血和痹的治法，临床上前者亦多用于正气不足、气血运行不畅所致类风湿关节炎［13]；痛风性关节炎治疗的核心药物有土茯苓、萆薢、薏苡仁、黄柏、苍术、牛膝，以土茯苓与萆薢的关系较密切，为四妙丸加土茯苓、萆薢，体现了健脾利湿、清热解毒的治法；骨关节炎的核心药物有当归、牛膝、独活、黄芪、白芍、甘草，以牛膝与当归的密切程度最高，为独活寄生汤加减方，体现了补气血、益肝肾、通经络、祛风湿的治法。

3.5 聚类分析 表7 显示，3 种风湿病关节炎以功效聚类，共有健脾利湿、益气养血调和营卫、活血祛瘀通络三大类，印证了脾虚痰湿壅盛、气血不足、营卫失调、瘀血阻络病机在风湿病关节炎发病中重要性，健脾利湿法中以四妙丸最常用，益气养血调和营卫法中以桂枝-白芍、黄芪-当归最常用，而活血祛瘀通络法主要是桃仁、红花加上一些藤类、虫类药物。此外，类风湿关节炎、骨关节炎共同治法还有祛风湿、补肝肾、利关节，体现了两者肝肾亏虚、风寒湿外侵、关节不利的致病特点，用药常以独活寄生汤为基础进行加减；痛风性关节炎则以清热解毒、利湿泄浊为主，说明热毒湿浊是其发病关键因素，相关用药常以土茯苓、萆薢、山慈菇清热解毒利湿，其中土茯苓、萆薢可增加尿酸排泄，降低血尿酸［14]，另外车前草、金钱草、车前子清热利尿通淋，大黄、虎杖清热泻下通便，可从二便分利湿热毒邪。