胡芸倩 欧鑫鋆 朱晓萍

摘 要 过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是在易感人群中由已知或未知吸入抗原引起的一种免疫介导性疾病，主要属于Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应[1]。HP是一种影响肺实质和小气道的炎性和（或）纤维化疾病，曾称“外源性过敏性肺泡炎”，并被分为急性、亚急性和慢性。基于影像学或组织病理学上的纤维化是预后的主要决定因素，2020版ATS/ERS最新成人HP指南将HP分为纤维化型（混合炎症性合并纤维化或纯纤维化）或非纤维化型（纯炎症性）。HP以间质性肺炎、淋巴细胞性细支气管炎和肉芽肿为病理特征。HP与吸入抗原相关，许多刺激因子都与其有关，但仍有60%的患者难以识别暴露的抗原，导致HP未被广泛认识，临床诊断的HP远低于实际的HP。2020版ATS/ERS最新成人HP的诊断指南对HP新分类等诸多方面进行了阐述和更新。临床医生及时识别非纤维化型HP和纤维化型HP意义重大，从而避免环境因素持续存在，影响HP的疾病进程及其预后。

关键词 过敏性肺炎；暴露抗原；非肺纤维化型；纤维化型

中图分类号：R563.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）10-0003-04

Progress in diagnosis and treatment of hypersensitivity pneumonitis

HU Yunqian， OU Xinyun， ZHU Xiaoping

（Respiratory Medicine Center of Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200120， China）

ABSTRACT Hypersensitivity pneumonitis（HP） is an immune-mediated disease caused by known or unknown inhaled antigens in susceptible populations， mainly belonging to type Ⅲ and type Ⅳ hypersensitivity reactions. HP is an inflammatory and/or fibrotic disease that affects the lung parenchyma and small airways. It has been called “exogenous allergic alveolitis”and is classified as acute， subacute and chronic one. Based on imaging or histopathological fibrosis being a major determinant of prognosis， the new 2020 ATS/ERS guidelines for adult HP classify HP as fibrotic type（i.e. mixed inflammatory with fibrosis or pure fibrosis） or non-fibrotic type（i.e. pure inflammation）. The pathological features of HP is characterized by interstitial pneumonia， lymphocytic bronchiolitis and granuloma. HP is associated with inhaled antigens， and many citing antigens are associated with HP. However， 60% of patients still have difficulty in recognizing exposed antigens， leading to the fact that HP is not widely recognized and clinically diagnosed HP is far lower than the actual HP. The 2020 ATS/ERS guidelines for the diagnosis of adult HP describe and update the new classification of adult HP. It is of great significance for clinicians to identify non-fibrotic HP and fibrotic HP in time， so as to avoid the persistence of environmental factors and change the disease progression and prognosis of HP.

KEY WORDS hypersensitivity pneumonitis； exposure antigen； non-pulmonary fibrosis； fibrosis type

過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）的诊断和研究具有挑战性。一直以来，缺乏诊断/处理HP的临床实践指南，其临床实践因地区和国家而异。2020年美国胸科学会与欧洲呼吸学会（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）发布了成人HP新指南（以下简称新指南），就HP定义、分型、影像学、病理、诊断及治疗等方面给予了充分的阐述，其中，重新将HP分为纤维化型（混合炎症性合并纤维化或纯纤维化）或非纤维化型（纯炎症性）[1]。纤维化/慢性HP易误诊为特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）或另一种特发性间质性肺炎。一些专家在HP定义中使用了术语“隐源HP”或“不明原因HP”，是为强调致敏在HP发病过程中的重要作用。HP的诊断需要多学科讨论，尤其是对于纤维化/慢性HP的诊断，或在没有吸入暴露史情况下难以确定的HP的诊断。

1 暴露的抗原

以往以职业环境暴露所致的发病较为多见，但近年暴露于居住环境和娱乐场所的宠物鸟（如鸽子和鹦鹉）、空气加湿器，尤其室内真菌和霉菌等所致的发病不断增加。目前，已经证明引起HP的抗原物质有200余种，常见的有放线菌、真菌孢子、鸟类排泄物和羽毛、动物皮毛、植物加工产物及某些化学物质如异氰酸盐等。因接触抗原来源不同，HP有多种不同疾病名称，如吸入含嗜热放线菌的霉干草粉尘引起的HP称农民肺（farmers lung），吸入含动物蛋白羽毛和排泄物的尘埃引起的称饲鸟者肺（bird breeder-lung），吸入含嗜热放线菌的蘑菇肥料引起的称蘑菇工人肺（mushroom worker disease），生活在有嗜热放线菌污染的空调或湿化器环境引起的称空调器肺（air-conditioner lung）或湿化器肺（humidifier lung）等。新指南中详细列出了导致HP的致敏原以及抗原的典型来源，如在室内环境中生长的蘑菇、污水处理厂、发霉的植物等。暴露的特定因素（如浓度、持续时间、暴露频率等）与临床病程之间存在相关性。在接触抗原的人群中，有5%～15%的人发病。需要强调，单独侵入抗原可能并不足以引起HP，其他促发因素，如病毒感染可能导致肺泡巨噬细胞功能改变而促使HP发生。此外，80%～95%的HP病例发生在非吸烟者，可能与吸烟的免疫抑制效应有关，吸烟可能不是罹患HP的危险因素。

2 HP表型

临床上HP在历史上曾被称为“外源性过敏性肺泡炎”，并被分为急性、亚急性和慢性。然而，这些分类并不容易划分，而且，有些研究中的划分存在可变和任意。因为影像学或组织病理学上的纤维化是预后的主要决定因素，考虑到这种分层更大的临床应用价值，新指南委员会一致决定将HP分为纤维化型（混合炎症性合并纤维化或纯纤维化）或非纤维化型（纯炎症性）。有些患者可能有混合性特征，在这种情况下，分类由特征的优势决定，分为纤维化型HP或非纤维化型HP，主要取决于存在或不存在放射学和（或）组织病理学纤维化。该分类方法更加客观，可能反映疾病表现，并且与临床病程和其他结局更加一致。

3 HP的发病机制

HP的发病机制尚不完全清楚。HP是一种发生于易感个体中的免疫病理性疾病，主要属于Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应。目前认为HP最初由Ⅲ型变态反应介导，而后转向Ⅳ型变态反应。急性HP患者长期吸入抗原性粉尘、真菌孢子等，再次吸入相同抗原后会在肺泡间形成免疫复合物，沉淀于肺泡毛细血管基底膜，激活补体，促进中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等炎性细胞、渗液于肺泡间质积聚，影响血气交换。亚急性和慢性HP主要是T细胞介导的免疫应答，会出现T细胞迁移增加，并且发展为特征性T淋巴细胞性肺泡炎[2]。另外，Ⅳ型变态反应通过T细胞、肺泡巨噬细胞参与的免疫反应形成肉芽肿和间质纤维化[3]。HP并无血清IgE和外周血嗜酸粒细胞增高的表现。

4 临床表现

HP的患病率在老年人中最高（65岁及以上，患者平均在50岁或60岁时确诊），也可以在年轻人和儿童中诊断出来，纤维化型HP患者年龄较大，HP临床表现无特异性。非纤维化型和纤维化型HP的常见症状和体征包括呼吸困难、咳嗽和喘鸣，偶尔也会出现体质症状，如体重减轻、流感样症状（发冷、低烧和不适）、胸闷和喘息，以及体格检查发现的啰音和紫绀。发病可能是急性的（持续数天至数周，偶尔伴有胸腔积液），也可能是隐匿的（持续数月至数年恶化）；发作可能會反复发生。尽管急性病程表现（有或没有体质症状）似乎更符合非纤维化型HP，而潜伏隐匿或者慢性病程的表现似乎更符合纤维化型HP，症状持续时间并没有严格地与纤维化状态相关。

5 辅助检查

5.1 肺功能检查

弥散功能障碍，其中大部分有限制性通气功能障碍和小气道功能障碍。

5.2 支气管镜

支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）淋巴细胞增多，其计数可预测HP的炎症活动情况和抗原吸入的持续时间。纤维化型HP患者年龄较大，肺活量、弥散能力和灌洗液中淋巴细胞百分比低于非纤维化型HP[4]。

5.3 影像学特征

5.3.1 扫描方案

新指南特别提出，评估疑似HP的扫描方案，以高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）为基础，参数选择以确保在减少辐射剂量的情况下创建较好的图像质量[1]。不论是纤维化型HP还是非纤维化型HP，均在仰卧位拍摄两组图像，一组在深吸气时拍摄，一组在长时间呼气后拍摄。肺部浸润的所有特征均可以在吸气图像上描绘出来，空气滞留征可在呼气HRCT表现出来。呼气时肺部影像改变可以增加对非纤维化型HP诊断的可靠性，由于HP的肺部改变分布广泛，通常不需要第三次俯卧位CT扫描。诊断HP的最佳HRCT扫描应该是非增强CT检查，除非怀疑合并肺栓塞。

5.3.2 胸部HRCT主要特征

胸部HRCT主要特征包括磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）、小叶中心结节、马赛克征、网格影或蜂窝肺，这些改变在不同临床表现形式出现的频率不同，急性主要表现为弥漫GGO伴实变影；亚急性主要表现为双肺弥漫分布的小叶中心结节、马赛克征和斑片磨玻璃影伴马赛克征；慢性主要表现为网格影或伴蜂窝肺，小叶间隔增厚或牵拉性细支气管扩张，通常几种表现同时出现。

5.3.3 非纤维化型HP典型特征

要求：（1）至少一种实质性浸润的HRCT异常表现；（2）至少一种表明小气道疾病的HRCT异常的表现；并呈弥漫分布。

CT表现：包括均匀细小的小叶中心结节、吸气扫描上的马赛克征、呼气扫描上的空气潴留征。实质浸润的征象为GGO和马赛克征；提示小气道疾病的征象为边界不清的小叶中心结节（<5 mm）和呼气时空气潴留[5]。实质性异常和小气道疾病特征的结合强烈提示非纤维化型HP，孤立的区域性的空气潴留和陷闭是HP的另一种模式。

5.3.4 纤维化型HP典型的特征

纤维化型HP典型的特征包括粗糙的网状结构和小的蜂窝状结构，呈轴向随机分布，与小气道疾病有关。并存肺纤维化和细支气管阻塞，高度提示纤维化型HP。HP患者的肺纤维化最常表现为不规则的细网状或粗网状结构伴肺结构扭曲，伴间隔增厚，可单独存在，或在GGO区与牵拉性支气管扩张并存。蜂窝样改变分布极少，但严重纤维化型HP会出现广泛蜂窝样改变，肺纤维化在中下肺区严重。在横断面CT上，肺纤维化常以非中心性分布或外周分布为主。

5.4 诊断技术

传统经支气管钳夹活检（TBLB）因获取组织标本小，人为挤压严重，质量较差，不能满足病理诊断的要求。外科肺活检是诊断这类疾病的金标准，但因手术创伤大，费用高，受心肺功能限制等因素，临床开展仍然不多。近年来，经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）技术因创伤小、花费少而受推荐。TBCB可取的标本体积大、结构完整并能满足病理学家对诊断的要求，在虚拟导航、径向超声探头、C臂X线机等引导设备辅助下实施，能准确定位提高诊断阳性率，同时避免气胸和出血等并发症发生。

6 诊断

Schuyler等[6]提出的诊断标准包括主要标准和次要标准。主要标准：（1）与HP相应的症状；（2）病史、血清和（或）BALF抗体检测证实有特异性抗原；（3）胸部CT显示与HP相应改变；（4）BALF淋巴细胞增多；（5）与HP相应的肺组织学改变；（6）自然激发试验阳性（暴露到可疑环境后症状或实验室异常再现）。次要标准：（1）两侧肺底部湿啰音；（2）弥散功能（DLCO）下降；（3）休息或运动时动脉低氧血症。如满足4条以上的主要标准、2条次要标准，并排除其他症状类似的肺部疾病，则可以确诊。

也有提出专家提出HP的诊断标准：（1）有明确的环境抗原暴露史；（2）有HP相应的临床征象（咳嗽、呼吸困难、发热等）或脱离环境抗原暴露后病情改善；（3）胸部影像学检查提示间质性肺疾病表现（双肺弥漫性GGO、斑片影、小叶中心性结节影、马赛克征、网格影或伴蜂窝肺）；（4）肺功能检查提示限制性肺通气功能障碍和弥散功能障碍[7]；（5）BALF检查提示淋巴细胞增高和（或）组织病理学检查提示非坏死性肉芽肿、淋巴滤泡性细支气管炎以及间质性肺炎等，同时除外结节病、结缔组织病继发的肺间质改变、特发性肺纤维化（IPF）等疾病[8]。

新指南对HP的诊断标准强调三方面的重要性：（1）暴露的识别；（2）影像学特征；（3）BAL淋巴细胞增多/组织病理学发现。非纤维化型HP患者更多的是急性和可识别的暴露，肺部和全身症状的快速发作，胸部CT扫描显示有双肺均匀细小的小叶中心结节，支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）细胞分析显示淋巴细胞增多。纤维化型HP患者不太可能有明确的暴露，而更常见的是有隐匿的、慢性的肺部症状，在胸部影像上有或没有更具体的HP特征的纤维性改变，在BAL分析上有非特异性的细胞差异。新指南委员会使用了一种类似于一个国际工作组提出的方法，该方法基于可靠度对ILD诊断进行分类，将诊断分为明确（≥90%置信度）、高可靠度（80%～89%）、中可靠度（70%～79%）和低可靠度（51%～69%）。这种方法得到了最近研究的支持，表明以诊断可靠度的方式来判别HP具有潜在的治疗和預后效用。

同时，新指南委员会提倡临床医生全面询问病史，以确定患者环境中已知与HP相关的潜在暴露和来源，如胸部CT扫描新发现ILD，患者家中、工作或其他生活环境中有或无可能引起ILD的因素等。另外，对于新诊断的ILD，其鉴别诊断包括非纤维化型HP的患者，推荐BAL淋巴细胞分析。

7 自然病程与预后

HP的自然史是从改善至呼吸衰竭所致的进行性下降和死亡。避免持续暴露于诱发因素的非纤维化型HP患者预后可能良好，可能稳定或完全恢复。纤维化型HP患者，尤其是具有普通型间质性肺炎（UIP）表现的患者，生存期降低。与预后不良相关的其他特征包括吸烟、基线肺活量较低、BAL淋巴细胞减少、持续暴露于诱发因素和（或）无法识别诱因。

8 治疗进展

8.1 脱离过敏原

早期诊断和避免接触过敏原是治疗HP的关键，了解患者的生存环境，并对其环境进行改善，嘱咐患者注意防尘、通风，定期对生活场所进行打扫和消毒[2]。尽管有文献报道过敏原持续暴露后患者仍能获得完全缓解，但在大多数情况下，持续抗原吸入是不良预后的确定原因之一[9]。

8.2 激素治疗

当消除过敏原暴露后疾病仍不能完全恢复时，就可能需要全身性使用激素。对于急性重症HP患者，当其伴有明显的肺部渗出症状和低氧血症时，可给予激素治疗，及时使用激素可以减轻免疫炎症反应，促进早期纤维化病灶的吸收[2]。大多数激素推荐的治疗剂量为40～60 mg/d，在患者发病的1～2周后，通过影像学及肺功能检查评估病情改善情况，待症状和体征消失，影像学显示肺部病灶吸收后可逐渐减量至停药，疗程4～8周，如果患者的临床反应特别好，可提前停药[10]。在亚急性/慢性进展性病例中，经验方案包括0.5 mg·kg-1·d-1泼尼松1个月，然后逐渐减少，直到每天10至15 mg的维持剂量。糖皮质激素对于HP急性症状的缓解和进展是有效的，但长期疗效不能确定[11]。

8.3 免疫抑制剂

对于慢性HP患者，尤其是那些具有明显进展性的患者，可考虑使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤以及吗替麦考酚酯作为辅助治疗。Morisset等[12]的一项回顾性研究显示，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯治疗与患者肺部气体交换能力的改善有关。

8.4 抗纤维化治疗

对于进行性纤维化的慢性HP患者，使用治疗IPF的新型抗纤维化药物可能是有效的，一项随机对照研究指出，无论使用尼达尼布还是吡非尼酮均有效[1]。

8.5 肺移植

當脱离过敏原和药物治疗无法奏效时，可以考虑肺移植。一项有关肺移植的回顾性研究显示，HP患者移植后1、3、5年的存活率分别为96%、89%和89%，而IPF患者的存活率分别为86%、67%和49%[13]。前者的预后明显好于后者，但移植后的HP患者仍应避免过敏原接触，减少对移植肺的损害。

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