陈思宇，续慧蕾，任季冬，袁 旦，蔡 燕

(1.南充市身心医院精神科，四川 南充 637700； 2.南充赛尔医学检验所，四川 南充 637700；3.川北医学院附属医院检验科，四川 南充 637700)

双向情感障碍(BP)，又称为躁狂抑郁症，是一种以情感的异常高涨或低落为特征的精神障碍性疾病，具有躁狂和抑郁2种临床表现。我国人群中BP的发病率为0.46%。抗心境稳定剂和抗精神病药物联用是目前主要的治疗手段，由于个体对药物的敏感性和不良反应的耐受差异，仅30%～45%的患者可以获得临床症状的完全缓解[1]。近年来，随着测序技术的飞速发展，药物基因组学研究发现，药物代谢酶(如CYP2C19)的基因多态性是导致酶活性差异及临床药物代谢个体差异的主要原因之一[2]，根据基因检测结果进行个体化用药在抗肿瘤治疗、抗心血管疾病治疗方面大大提高了药物疗效[3]。本研究拟检测BP患者血清中相关基因携带情况，根据检测结果调整用药，探讨基因检测对BP患者个体化用药的临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年11月至2020年6月在南充市身心医院就诊的初诊BP患者76例作为研究对象，将其分为研究组和对照组，研究组36例,其中男23例,女13例，年龄21～52岁；对照组40例,男25例,女15例，年龄23～48岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：符合《中国精神病分类与诊断标准-Ⅲ》中有关BP的诊断标准；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项评分大于或等于16分；近2周内未服用抗精神病、抗抑郁药物。排除标准：严重自杀倾向；伴有严重的或不稳定的内科疾病；癫痫病史；1年内有酒精和药物依赖；继发于其他精神疾病或躯体疾病的抑郁发作；哺乳期、妊娠或可能在试验期间妊娠的妇女。

1.2方法

1.2.1药物基因检测 采集研究组患者外周静脉全血2 mL，检测与药物相关的24个基因(抗焦虑药物代谢相关基因：NAT2、UGT2B15、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5；抗精神病药物相关基因：MC4R、CYP26、CYP1A2、HTR2C、ANKK1、DRD2、COMT；抗抑郁药物相关基因：HTR1A、GRIK4、HTR2A、FKBP5；抗癫痫药——心境稳定剂药物相关基因：CYP2C9、ABCB1、HLA-B*15、EPHX1、UGT1A4、SCN2A、POLG和SCN1A)突变位点进行检测。

1.2.2药物治疗 对照组根据患者的具体情况选用抗抑郁、抗精神病药物，以及碳酸锂和丙戊酸钠等进行常规治疗。研究组根据患者基因检测结果进行药物剂量或药物类型调整，当结果显示为正常代谢或药物不良反应风险一般时，延用之前的治疗方案；当检测结果为中间代谢或慢代谢时，减少药物用量或更换药物；如果检测结果为快代谢时，适当提高药物的剂量。

1.2.3疗效判断 显效：临床疗效总评量表(CGI)评分减分率大于或等于75%；有效：CGI评分减分率50%～<75%；无效：CGI评分减分率小于50%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。抑郁症状改善情况采用HAMD评价，不良反应采用不良反应量表(TESS)，在治疗第2、4、6周末进行评定。治疗前、治疗6周末进行血常规、电解质、肝功能、心电图等常规检查。

2 结 果

2.1基因检测结果 研究组36例患者中抗焦虑药物代谢相关基因CYP3A4均为*1/*1型，未检测到突变，其余4个基因均有不同基因型分布，基因突变后导致药物为中间代谢和慢代谢的百分比较高(其中NAT2为45%和24%；CYP2C19为39%和12%；CYP3A5为46%和45%)。

抗精神病药物代谢及不良反应相关基因中亦包含CYP3A4基因，基因突变后导致药物为中间代谢的比例较高(CYP2D6为43%，CYP1A2为46%)，慢代谢的百分比较低(CYP2D6为1%,CYP1A2为9%)；基因突变可导致药物不良反应风险增高(MC4R基因占35%；HTR2C高达95%)。

抗抑郁药物代谢及不良反应相关基因也包含CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4基因，其余4个基因均有不同基因型分布。抗癫痫药——心境稳定剂相关基因检测结果显示，CYP2C9未见突变位点，其余8个基因均有不同基因型分布。

2.2药物疗效比较 治疗6周后，依据CGI评分减分率判定，研究组总有效率为77.78%，对照组为72.50%，研究组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=0.28，P>0.05)。研究组HAMD评分在治疗第4周时低于对照组，CGI评分在治疗第6周时低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组HAMD、CGI评分比较分)

2.3药物不良反应发生情况比较 研究组不良反应总发生率为25.00%，对照组为47.50%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.12，P<0.05)。研究组不良反应发生率前3位依次为：食欲下降5例(13.89%)，恶心4例(11.11%)，头晕3例(8.33%)；对照组不良反应发生率前3位依次是：食欲下降6例(15.00%)，失眠6例(15.00%)，口干5例(12.50%)，两组治疗前后血常规、肝肾功能、心电图等常规检查均未见异常。

3 讨 论

药物基因检测是用分子生物学的方法检测与药物代谢相关的酶、转运体、药物作用靶点及不良反应相关基因的变异情况，从而调整治疗方案进行个体化治疗。药物治疗是目前BP的主要治疗手段，由于个体对药物的敏感性和不良反应的耐受差异，仅30%～45%的患者可以获得临床症状的完全缓解。目前，临床上对BP的治疗仍遵循传统模式，采用经验用药。抗精神病药物主要通过细胞色素P450进行催化代谢，研究证实CYP2C19是P450酶系超家族中的一种重要药物代谢酶,其活性强弱决定药物代谢速率的快慢。相关基因发生突变后，代谢酶合成减少或缺失，导致疗效下降或治疗失败，甚至不良反应发生。而根据基因检测结果调整精神分裂症患者的治疗方案，临床疗效增加[4]。提示药物基因检测可能对BP患者治疗有益。

本研究中使用的抗BP药物主要有阿立哌唑、利培酮、帕罗西汀、奥氮平、氮氯平、齐拉西酮和舍曲林等，与之相关的代谢酶主要有CYP3A4、CYP2A9、CYP2C19、CYP3A5、CYP2D6和CYP1A2，本次检测的前2个基因型均为野生型，故药物调整主要根据后面4个基因的检测结果进行。细胞色素P4502DY(CYP2D6)基因作为细胞色素P450蛋白酶超家族中的一员，具有高度的基因多态性，且能参与利培酮等抗精神病药物的代谢反应。研究显示，在应用药物治疗前，尤其是面对首发精神分裂症患者，根据CYP2D6基因多态性检测结果选择抗精神分裂症的药物，可以更好地调整药物剂量，使用药物更加安全[5]。本研究结果显示，在本地区人群中CYP2D6*10的基因携带频率为58%，酶的活性降低，代谢表型为中等代谢型(IM)，提示本地区50%以上的BP患者如果使用这些药物应根据基因检测结果调整药物剂量或更换药物；CYP2C19基因多态性分布不受性别的影响，但具有明显的地域性特点[6]。东方人群中慢代谢型(PM)的发生率高达13%～23%，本次结果为12%，略低于既往报道结果，IM比例为39%；CYP3A5基因存在多个等位基因的突变，如CYP3A5*2、CYP3A5*3、CYP3A5*4、CYP3A5*5、CYP3A5*6等，其中，CYP3A5*3在各种族中发生突变频率最高[7]，CYP3A5基因存在正常代谢(EM)、IM和PM 3种表型，本次检测的慢代谢(45%)比例较高，这与我国汉族人群种CYP3A5以PM为主的结论一致[8]。与CYP2D6一样，CYP1A2存在超快代谢(UM)、EM、IM和PM 4种表型[9]，研究显示CYP1A2的遗传变异可能会影响艾司西酞普兰的代谢，但与奥氮平临床疗效无显著相关性[10-11]。本次检测的PM为9%，但IM为46%，提示如果患者采用奥氮平治疗，约50%的患者需要减少药物剂量，以减轻药物不良反应。

本研究结果显示，疗程结束后，两组总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.28，P>0.05)。但在治疗第6周时研究组CGI评分低于对照组(P<0.05)，治疗第4周时HAMD评分低于对照组(P<0.05)，而不良反应发生率研究组低于对照组(χ2=4.12，P<0.05)。提示根据药物相关基因检测结果更换治疗方案后，患者可在短期内症状控制更明显，药物不良反应发生率降低。故治疗初期(2～4周)根据基因检测结果调整用药方案后可增强治疗效果和减轻药物不良反应，有利于快速控制病情，增加患者坚持治疗的信心。

总之，精神疾病的治疗是一个非常复杂的过程，影响治疗效果的因素不仅包括遗传因素，也包括如环境和药物依从性等非药理学因素[12]。对于临床医生来说，如何合理地选择药物、剂量调整、临床监测及合理地控制不良反应显得尤为重要。根据基因检测结果对BP患者制订个体化的治疗方案，可以更好地控制临床症状，减轻不良反应。但因BP患者治疗依从性较差，本研究入组例数较少，观察周期较短，长期疗效、换药方法等尚需进一步研究。