宋慧慧，陈浩，张媛，杨勇，袁念

精神分裂症发病机制尚不明确，但慢性炎症理论近年来被广泛接受，有研究显示免疫炎症系统变化可能在精神分裂症的发生发展过程中起重要作用[1]。前额叶皮质(PFC)作为认知、情感、动机、注意力、记忆和计划等高级功能的重要脑区，与精神分裂症的发生相关。磁共振研究证实，精神分裂症患者PFC存在结构及功能的异常[2]；依据神经解剖联系及功能区域相结合的方式，将PFC分为前额叶皮质背外侧(DLPFC)及前额叶皮质腹内侧(VMPFC)[3]。磁共振T2信号强度值可根据组织内的游离水及结合水变化反映组织中炎症、水肿、神经胶质增生等一系列病理改变[4]。外周血白细胞(WBC)作为机体炎症反应的可靠指标[5]，且临床测量方法简单。经本院伦理委员会批准，本研究通过测量首发精神分裂症患者DLPFC、VMPFC脑区的T2信号强度值及外周血WBC总数，探讨两者间的联系及在精神分裂症早期诊断中的价值。

1 对象和方法

1 对象

患者组：选取2017年5月至2019年1月本院门诊或住院的首次发作的精神分裂症患者35例；均为首次就诊且未使用抗精神病药治疗，符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)的精神分裂症诊断标准；排除物质滥用史(如酒精、药物)、外伤史或其他神经或系统疾病(双相障碍、重性抑郁症等)、有MRI禁忌证(心脏起搏器、幽闭恐惧症等)、智商(IQ)<70。其中男20例，女15例；年龄19～52岁，平均(32.53±6.34)岁；受教育程度：大学本科及以上10例、中专/高中12例、初中10例、小学3例；病程1～9个月，平均(4.12±1.25)个月，入组时阳性和阴性症状量表(PANSS)总分(92.56± 9.78)分，阳性症状分(28.74±5.42)，阴性症状分(30.15±4.67)。对照组:同期纳入健康志愿者35名，均为本院职工或家属；躯体及实验室检查结果均未发现异常；排除神经、精神疾病，无严重烟、酒等物质滥用情况；否认两系三代精神疾病史；其中男18例，女17例；年龄18～49岁，平均(30.07±6.42)岁；受教育程度：大学本科及以上15例、中专/高中9例、初中11例、小学0例。两组性别、年龄、受教育程度差异无统计学意义。入组者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 MR扫描方式与序列 采用德国西门子3.0 T磁共振超导型扫描仪行头颅MR扫描；受检者检查前静坐30 min，并向其解释检查过程及要求。①扫描参数：用于解剖结构定位的T1WI采用FFE3D，射频脉冲重复时间(TR)=2 000 ms，回波时间(TE)=5 ms，激励次数(NEX)=5，视野(FOV)=220 mm×220 mm，矩阵=512×512，翻转角(FA)=150°，层厚1.5 mm，无间隔。用于测量信号的T2WI采用快速自旋回波序列(FSE)，TR=4 500 ms,TE=94 ms，NEX=5，FOV=220 mm×220 mm，矩阵=512×512，FA=150°，层厚2.0 mm，无间隔。②信号强度分析：扫描结束后，分别由两名影像科医师用盲法测量DLPFC、VMPFC信号强度，取平均值。DLPFC主要包括额叶外侧部分中部以及额上回，VMPFC主要包含前额叶皮质腹侧内面，胼胝体膝部以下的部分，眼眶表面的中间部分(大致在每个半球眶额叶皮质内侧三分之一)；测量面积为0.2 cm2，在工作站上手动勾画各部分感兴趣区(ROI)，计算机将自动给出ROI内的T2信号强度值(单位ms)。

1.2.2 外周血WBC测定 于清晨以含EDTA-K2 抗凝剂的真空采血管采集入组者空腹静脉血，离心分离血清，以血细胞分析仪检测WBC水平。正常值为(4～10)×109/L。

2 结果

2.1 两组PFC T2信号强度比较

患者组左、右两侧DLPFC T2信号强度明显高于对照组(P<0.05)；两组左、右两侧VMPFC T2信号强度比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组PFC T2信号强度比较(ms)

2.2 两组外周血WBC水平比较

患者组WBC总数[(6.23±2.67)×109/L]明显高于对照组[(4.98±2.14)×109/L](t=2.16,P<0.05)。

2.3 患者PANSS评分、DLPFC T2信号强度及外周血WBC水平相关性分析

患者左、右侧DLPFC T2信号强度与WBC水平呈正相关(P均<0.05)。左右侧DLPFC T2信号强度、WBC总数与PANSS阴性症状分呈正相关(P均<0.05)，与阳性症状分无相关。见表2。

表2 患者左、右侧DLPFC的T2信号强度、WBC与PANSS评分的相关性分析(r值)

3 讨论

精神分裂症患者认知功能障碍和症状的出现与PFC功能紊乱有关[6]。基于解剖连接性和功能专门化，PFC最广泛被接受的划分方法是DLPFC和VMPFC[7-8]。DLPFC包括额叶外侧部分中部以及额上回，其主要接受感觉皮质特定的信号，与额叶的运动前区、动眼区，以及顶叶外侧皮质紧密相连[9]。VMPFC主要包含PFC腹侧内面、胼胝体膝部以下的部分、眼眶表面的中间部分(大致在每个半球眶额叶皮质内侧三分之一)，该部分主要将信号传导至下丘脑、视丘周围的灰质(与情绪一起调节内脏神经的活动)以及腹侧纹状体(奖励价值与信号奖励有关)[10]。本研究以首次发病的精神分裂症患者为对象，对PFC T2信号强度进行分析，发现患者组左右两侧的DLPFC T2信号强度明显高于对照组(P<0.05)，但两组左、右两侧VMPFC T2信号强度比较差异无统计学意义；相关性分析显示，患者DLPFC T2信号强度与其PANSS阴性症状分呈正相关。这与Wible等[11]发现的PFC损害与患者阴性症状的严重程度明显关联的研究结果基本一致。因此，DLPFC脑区的T2信号改变或可作为精神分裂症患者阴性症状严重程度的影像学评价指标。

WBC是免疫系统的标志性细胞，有多种类型的WBC协同工作以对抗感染，识别和清除外来物质，并产生抗体。这些细胞在保护宿主免受伤害的同时，也参与了疾病的发生和发展[12]；WBC计数是低度炎症反应的一个标志性指标[6,13]。Meta分析发现首发精神分裂症患者的WBC总数明显高于正常对照组[14]，另一项Meta分析也发现精神分裂症患者血液中WBC总数升高[15]，与本研究结果基本一致；提示精神分裂症患者存在免疫系统的激活。相关性分析显示患者WBC总数与PANSS阴性症状分呈正相关；这与Fan等[16]研究结果基本一致。Dimitrov等[17]研究发现，精神分裂症患者血液WBC总数增多与疾病加重有关。这将有助于今后有关白细胞和精神病理学评分之间的相关性以及精神分裂症患者的症状是否存在炎症“剂量依赖”效应方面的研究。本研究还发现首发精神分裂症患者DLPFC T2信号强度与WBC总数之间呈正相关。Meyer[18]发现DLPFC的慢性炎症可能是疾病过程中认知功能退化的重要神经生物学基础。结构磁共振显示首发精神分裂症患者的DLPFC皮质厚度较正常对照组显著变薄[19]。因此，推测首发精神分裂症患者机体免疫系统的激活引起DLPFC脑区的神经细胞中毒、变性、水肿等一系列病理生理变化，表现为T2信号的增强，而这种炎性反应的长期刺激损害神经细胞的完整性，引起神经细胞凋亡及再生障碍，最终引起DLPFC的萎缩。

综上所述，首发精神分裂症患者DLPFC T2信号改变，或可作为精神分裂症诊断的影像学评价指标；患者DLPFC的T2信号强度与外周血WBC总数增加呈正相关，证实了机体炎症反应在精神分裂症病理生理学机制中的作用。与传统的病理与生理学研究相比，本研究通过应用磁共振扫描技术对活体直接探索，评估精神分裂症患者机体炎症反应对大脑前额叶皮质的作用以及对患者临床症状影响的潜在途径。但本研究仍存在样本量较小，且尚不清楚上述缺陷随着疾病发展的转化结局，因此今后应扩大样本量，并进行随访，分析其在疾病病程中的变化特点，为精神分裂症患者的免疫功能研究及临床早期诊断、治疗提供帮助。