张琳　王临英　陈卫松　　朱丹　　俞龙

[摘要] 目的 分析支氣管哮喘患者小气道与上气道炎症相关性的临床研究。 方法 选取浙江大学医学院附属金华医院2018年9月至2019年9月收治的60例初诊支气管哮喘患者，按照其上气道炎症指标鼻呼出一氧化氮（nNO）水平，将患者分别纳入低水平组（nNO<500 ppb）、高水平组（nNO≥500 ppb），根据哮喘病情控制分级开展对应治疗，对比两组患者治疗前后哮喘控制测试（ACT）评分、肺功能、总免疫球蛋白E（IgE）以及呼出气一氧化氮（FeNO）、肺泡一氧化氮（CaNO）浓度变化，分析小气道炎症指标（CaNO）与上气道炎症（nNO）的相关性，及其与患者预后的关联。 结果 60例患者中，39例nNO≥500 ppb，纳入高水平组，其余21例纳入低水平组。两组治疗1年后ACT评分均较治疗前升高，低水平组治疗前、治疗1年后ACT评分均高于高水平组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗1年后FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF均较治疗前升高，低水平组治疗前、治疗1年后上述指标均高于高水平组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗1年后IgE、FeNO、CaNO、nNO均较治疗前下降，低水平组治疗前、治疗1年后上述指标均低于高水平组，差异有统计学意义（P<0.05）。Pearson相关性分析示，nNO与CaNO呈正相关（r=0.688，P<0.05）。完全控制+部分控制组治疗前IgE、FeNO、CaNO、nNO均低未控制组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 支气管哮喘患者小气道与上气道炎症状态密切相关，且小气道、上气道炎症反应越明显，其病情控制难度更高。

[关键词] 支气管哮喘;小气道;上气道炎症;相关性

[中图分类号] R562.25          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）12-0103-05

Clinical study of the correlation between small airway and upper airway inflammation in patients with bronchial asthma

ZHANG Lin1   WANG Linying2   CHEN Weisong2   ZHU Dan2   YU Long2

1.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， Affiliated Jinhua Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Jinhua   321000， China; 2.Department of Respiratory Medicine， Affiliated Jinhua Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Jinhua   321000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical study of the correlation between small airway and upper airway inflammation in patients with bronchial asthma. Methods Sixty patients with newly diagnosed bronchial asthma who were admitted to the Affiliated Jinhua Hospital of Zhejiang University School of Medicine from September 2018 to September 2019 were selected. According to their upper airway inflammation index， nasal exhaled nitric oxide （nNO） levels， the patients were divided into the low-level group （nNO<500 ppb）， high-level group （nNO≥500 ppb）. The corresponding treatment was carried out according to the asthma control grading. The asthma control test（ACT） scores， lung function， total immunoglobulin E（IgE） as well as changes in the concentration of exhaled nitric oxide（FeNO） and alveolar nitric oxide （CaNO） between the two groups before and after treatment were compared. The correlation between small airway inflammation indicators（CaNO） and upper airway inflammation（nNO）， and its association with patient prognosis was analyzed. Results Among the 60 patients， 39 patients with nNO≥500 ppb were included in the high-level group， and the remaining 21 patients were included in the low-level group. The ACT scores of the two groups were higher after one year of treatment than before treatment. The ACT scores of the low-level group were higher than those of the high-level group before and after one year of treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. The FVC， FEV1/FVC， FEV1%pred， and PEF of the two groups after one year of treatment were all higher than those before treatment. The above indicators of the low-level group were higher than those of the high-level group before treatment and one year after treatment. The difference was statistically significant（P<0.05）. The IgE， FeNO， CaNO， and nNO of the two groups decreased after one year of treatment. The above indicators of the low-level group before treatment and after one year of treatment were lower than those of the high-level group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that nNO and CaNO were positively correlated， r=0.688（P<0.05）. IgE， FeNO， CaNO， and nNO in the complete control+partial control group were lower before treatment in the uncontrolled group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion In patients with bronchial asthma， the small airway and upper airway inflammation are closely related， and the more obvious the inflammation of the small airway and upper airway， the more difficult it is to control the disease.

[Key words] Bronchial asthma; Small airway; Upper airway inflammation; Correlation

支气管哮喘是一种慢性炎症性呼吸系统疾病，与气道高反应性、气道炎症密切相关，其病理生理改变包括平滑肌痉挛、上皮破损、细胞脱落、炎性细胞浸润、气道水肿所致气道阻塞等[1]。数据表明，我国目前支气管哮喘患者超过3000万，且发病率、住院率呈上升趋势，据估计，到2025年，全球新发哮喘患者将达到1亿[2]。既往研究显示，哮喘患者呼出气一氧化氮（FeNO）显著高于非哮喘人群，故FeNO已成为气道炎症的主要监测指标[3]，近年来，也有研究发现，鼻呼出一氧化氮（nNO）可反映上呼吸道炎症、肺泡一氧化氮（CaNO）浓度则与小气道炎症密切相关[4]。因此，在支气管哮喘的治疗与管理中，同时监测FeNO、nNO和CaNO，有望为病情控制、预后评估提供一定参考。然而，目前临床尚无关于支气管哮喘患者小气道与上气道炎症相关性及其对患者预后影响的报道，为弥补这一空白，此次研究选取60例患者开展对照分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将我院2018年9月至2019年9月收治的60例支气管哮喘患者纳入此次病例对照研究。患者纳入标准：（1）参照2017年版全球哮喘防治创议（Global INitiative for Asthma，GINA）指南[5]，明确支气管哮喘诊断，入组前未接受支气管哮喘相关治疗;（2）年龄18～70岁;（3）依从性佳，能够配合相关检查，对此次研究知情同意且自愿参与。排除标准：（1）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、肺结核、肺间质病等其他呼吸系统疾病;（2）合并心、肝、肾等脏器严重病变;（3）合并其他炎症性疾病或免疫系统病变;（4）入组前4周内有呼吸道感染史，或入组前1个月内有糖皮质激素使用史。本研究已征得我院医学伦理委员会批准，批件号XS170150。

于患者入组时检测其nNO水平，嘱患者检测当天禁饮用酒精、咖啡类饮料，禁被动吸烟，禁进食高硝酸盐食物，禁剧烈运动，当天禁用支气管舒张剂、白三烯受体拮抗剂等药物，检查前不能行肺功能、支气管激发试验及诱导痰检查，利用操作界面向受试者讲解各检测步骤要点。使用NO分析仪，自一侧鼻腔抽气，另一侧鼻腔保持畅通，抽气时间10 s，仪器自动显示nNO浓度。按照患者上气道炎症指标nNO水平检测结果，将nNO<500 ppb者纳入低水平组，将nNO≥500 ppb者纳入高水平组[6]。

60例患者中，39例nNO≥500 ppb，纳入高水平组，其余21例纳入低水平组。低水平组平均年龄（57.11±8.49）岁，男16例，女5例;高水平组平均年龄（56.85±9.02）岁，男26例，女13例。两组年龄（t=0.109，P=0.914）、性别比例（χ2=0.590，P=0.443）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗及检测方法

按照两组患者哮喘病情控制分级开展对应治疗，控制药物包括吸入糖皮質激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂、缓释茶碱等，缓解药物包括速效吸入β2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等，根据患者实际情况选择个体化治疗方案。分别于治疗前、治疗1年后，评价两组患者哮喘控制测试（ACT）评分、肺功能、总免疫球蛋白E（IgE）以及呼出气一氧化氮（FeNO）、肺泡一氧化氮（CaNO）浓度变化，分析小气道炎症指标（CaNO）与上气道炎症（nNO）的相关性，及其与患者预后的关联。ACT评分方法[7]：采用标准的ACT问卷。由经过培训具有支气管哮喘诊治经验的医师详细向患者及家属解释ACT的测试要求和填写方法，由患者自行填写后，计算出ACT得分，ACT=25分为完全控制20～<25分为部分控制，ACT<20分为未控制;按照患者病情控制情况分未控制、完全控制+部分控制亚组，对两亚组患者治疗前小气道与上气道炎症指标进行对比。肺功能采用日本CHEST肺功能仪检测，检测指标包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气肺容积（FEV1）、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）及峰值呼气流速（PEF）。IgE测定采用免疫荧光分析仪，FeNO、CaNO检测设备与nNO相同。

1.3 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS 18.0进行分析，计数资料以[n（%）]表示，并采用χ2检验，计量资料均符合正态分布，以（x±s）表示，满足方差齐性则采用独立样本t检验，若方差不齐，则采用校正t检验;相关性分析采用Pearson法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ACT评分变化比较

两组治疗1年后ACT评分均较治疗前升高，低水平组治疗前、治疗1年后ACT评分均高于高水平组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2两组患者肺功能变化比较

两组治疗1年后FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF均较治疗前升高，低水平组治疗前、治疗1年后上述指标均高于高水平组（P<0.05）

2.3 小气道与上气道炎症指标变化比较

两组治疗1年后IgE、FeNO、CaNO、nNO均较治疗前下降，低水平组治疗前、治疗1年后上述指标均低于高水平组，差异有统计学意义（P<0.05）

2.4 小气道与上气道炎症指标的相关性分析

Pearson相关性分析示，nNO与CaNO呈正相关，r=0.688（P<0.05）。

2.5 不同预后患者治疗前小气道与上气道炎症指标比较

完全控制+部分控制组治疗前IgE、FeNO、CaNO、nNO均低未控制组，差异有统计学意义（P<0.05）

3 讨论

支气管哮喘是一种发病率高的易反复发作的慢性炎性气道疾病，难以治愈，发病后导致患者产生呼吸困难、咳嗽、胸闷等临床症状，易反复发作，生活质量随之降低，对患者生命安全造成了极大的威胁。应及早进行干预，可较好控制病情，减少哮喘发作次数，减轻机体脏器损伤。因此对哮喘患者小气道及上气道炎症评估及相关预后评估有助于帮助患者对疾病有正确的认识，减轻患者的心理负担，增加患者在疾病诊疗中的主观能动性，减少哮喘的发作次数，更好的控制患者病情，提高患者的生活质量，有助于降低医疗成本[8-9]。

目前国内多采用一些经过临床验证的哮喘控制评估工具评估哮喘控制水平，如ACT、哮喘控制问卷（ACQ），哮喘治疗评估问卷（ATAQ）等，尚缺乏对哮喘患者预后评估的客观指标[10]。本研究通过探索支气管哮喘患者nNO、FeNO、CaNO的相关性，并是否对哮喘患者预后评估的价值的研究，探讨哮喘患者采用治疗方案前后上述值是否可以有效预测该患者的疾病严重程度、是否有助于该患疗效的預判，为临床医师对哮喘患者疗效的预估提供客观依据。

nNO是一种无创、简便、快速的非侵入性鼻腔炎症监测方法，口、鼻呼出气NO浓度能够反映机体上、下气道炎症的严重程度，本研究以nNO 500 ppb作为界值，将患者分为低水平组、高水平组，即气道嗜酸性炎症水平的高低，结果显示，低水平组治疗前、治疗1年后ACT评分均高于高水平组，说明气道炎症越高，患者哮喘症状越重，且早期气道炎症水平较高者，经治疗后虽然气道炎症水平能够得到一定缓解，其气道炎症程度仍高于早期气道炎症水平较低者。同时，更高的气道炎症水平也伴随着较差的肺功能，以及更高的IgE、FeNO、CaNO，其中，IgE主要反映机体变态反应状态，与嗜酸细胞的浸润和组织病理改变有关[10-11];FeNO为特异性哮喘气道炎性标志物，既往研究显示，与肺功能指标相比，FeNO与支气管哮喘患者气道功能的关系更为紧密，且在预测哮喘急性发作、指导吸入性糖皮质激素用药方面有着重要意义[12]，同时，FeNO越高，患者小气道功能异常越严重[13];CaNO是反映小气道炎症的新型指标[14]，由于小气道在气道阻力中所占比例较小，仅占约10%，多数学者仅将大气道功能作为评价哮喘严重程度和治疗效果的主要指标[15]，但近年来，越来越多的研究发现，小气道炎症在哮喘的发生发展中扮演了重要角色，且随着CaNO的升高，患者进展至难治性哮喘的风险也随之上升[16]，故有观点认为，CaNO的检测与FeNO同样重要[17]。本研究高水平组治疗前后IgE、FeNO、CaNO均更高，在印证上述结论的同时，也意味着小气道炎症与上气道炎症均与支气管哮喘的发生发展有关，此外，Pearson相关性分析示，nNO与CaNO呈正相关，说明支气管哮喘患者小气道与上气道炎症反应存在密切关联。

通过对比不同控制效果患者气道炎症指标，可以发现，病情未控制者机体上下气道、小气道炎症反应均更为明显，说明早期监测患者小气道与上气道炎症状态，对于预测其治疗效果并调整治疗方案有着重要指导意义，且FeNO、CaNO、nNO的监测均具有无创性，亦可为治疗进程中的疗效评估提供重要参考[18]。

综上所述，支气管哮喘患者小气道与上气道炎症状态密切相关，且小气道、上气道炎症反应越明显，其病情控制难度更高，根据患者气道反应状态可预测其治疗效果，并针对治疗期间气道反应状态变化调整治疗方案，有助于改善患者预后质量、降低哮喘急性发作次数，值得进一步关注。

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（收稿日期：2020-12-11）