齐梦洋，谷元廷，迟江瑞，张玉杰，裴新红

郑州大学第一附属医院乳腺外科 郑州 450052

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC) 是临床较为罕见的恶性肿瘤,在乳腺癌中所占比例低于1%，在男性恶性肿瘤中所占比例低于0.5%，发病率呈缓慢升高趋势[1-2]。与女性乳腺癌相比，男性对乳腺关注度低，医护人员对MBC认识不足，因此MBC预后较差[3]。近年来研究[4-5]发现，在肿瘤发生发展过程中，机体的炎症反应及免疫状态发挥重要作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作为反映机体炎症与免疫状态的指标，已被报道与乳腺癌[6-7]、结直肠癌[8]、肝细胞癌[9]、前列腺癌[10]等多种肿瘤的预后相关。目前NLR与乳腺癌预后关系的研究多集中于女性患者[6-7]。本研究分析了62例MBC患者的临床资料，探讨术前NLR与MBC患者预后的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象回顾性分析2013年1月至2019年9月该院，收治并确诊的MBC患者的临床资料。纳入标准：首诊于郑州大学第一附属医院，均行手术切除，并经术后病理确诊为乳腺癌；血液标本于术前1周内获得；有术后长期随访资料。排除标准：术前已行放化疗或内分泌治疗；有同时或异时的多原发性肿瘤；伴随其他可能影响外周血细胞水平的疾病，如感染、自身免疫性疾病等；术前使用他汀类药物、类固醇、细胞因子或集落刺激因子等。最终纳入MBC患者62例，年龄28～83岁，中位年龄60岁。

1.2临床资料的收集收集患者的临床资料，包括年龄、家族史、肿瘤直径、淋巴结转移、临床分期、组织学分级、分子分型及受体表达情况等。临床分期按照第7版美国癌症联合会(AJCC)乳腺癌分期系统。组织学分级采用Nottingham标准。MBC组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)表达的检测与判读标准参照文献[11-12]。分子分型参考St Gallen国际乳腺癌会议共识[13]制定的免疫组化替代分型标准。收集患者术前1周内外周血中性粒细胞、淋巴细胞计数，并计算NLR(NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)。

1.3随访采用查阅电子病历、门诊随访及电话随访相结合的方式。随访截止时间为2020年6月1日，失访患者5例。随访8～80个月，中位随访时间45个月。无进展生存期(progression free survival，PFS)定义为自病理确诊日期至肿瘤首次局部复发、远处转移日期或随访截止日期。

1.4统计学处理采用SPSS 25.0处理数据。依据随访结束时数据绘制ROC曲线，以约登指数最大值确定NLR分组的界值，并据此将患者分为低NLR组与高NLR组；采用χ2检验分析2组NLR水平患者临床病理特征的差异；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较2组患者生存曲线的差异；采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1NLR最佳临界值的确定见图1。NLR预测PFS的ROC曲线下面积(AUC)为0.752(95%CI为0.603～0.901)。当约登指数取最大值0.471时，NLR预测PFS的界值为2.37，对应的敏感度为68.8%，特异度为78.3%。据此将患者分为高NLR(≥2.37)组21例及低NLR(<2.37)组41例。

图1 NLR预测PFS的ROC曲线

2.2低、高NLR组MBC患者临床病理特征的比较见表1。由表1可知，与低NLR组相比，高NLR组患者肿瘤直径>50 mm者、淋巴结转移者及临床分期Ⅲ期者所占比例更高(P<0.05)。

表1 低NLR组与高NLR组MBC患者临床病理特征的比较 例

2.3NLR与MBC患者预后的关系2组患者生存曲线见图2，低NLR组与高NLR组患者生存曲线差异有统计学意义(χ2=13.734，P<0.001)，低NLR组预后优于高NLR组。单因素Cox回归分析表明淋巴结转移、临床分期、肿瘤直径及NLR影响预后,共线性分析结果显示上述4个变量的方差膨胀因子(VIF)分别为1.631、1.467、1.170、1.228，均<3，表明不存在明显的共线性。以淋巴结转移、临床分期、肿瘤大小及NLR作为自变量进行多因素Cox回归分析，结果显示，NLR与肿瘤直径是影响MBC患者预后的独立因素(表2)。

图2 不同NLR水平MBC患者的生存曲线

表2 MBC患者预后影响因素的单因素及多因素分析结果

3 讨论

机体炎症反应及免疫状态与肿瘤发生发展密切相关。NLR作为中性粒细胞及淋巴细胞计数的组合指标，一定程度上反映中性粒细胞相关肿瘤炎症及淋巴细胞依赖性抗肿瘤免疫反应之间的平衡[4-5]。中性粒细胞通过分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等细胞因子，刺激毛细血管增生，有助于肿瘤的生长及转移[5,14]。淋巴细胞通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤免疫作用[4]。NLR升高可能代表肿瘤炎症反应增加及抗肿瘤免疫反应下降的趋势。研究表明，NLR能够用于预测结直肠癌[8]、肝细胞癌[9]、前列腺癌[10]等多种肿瘤的预后，在肿瘤领域越来越受到关注。

女性乳腺癌患者NLR与预后关系的研究报道较多。Azab等[6]分析了316例女性乳腺癌患者的临床资料，首次证实NLR可评估预后。Qiu等[7]的研究进一步证实NLR与Ⅰ～Ⅲ期女性三阴性乳腺癌患者的恶性临床病理特征相关，高NLR是影响预后的独立危险因素。然而在MBC中，NLR的预后价值尚不十分明确。本研究以62例MBC患者为研究对象，发现高NLR组较低NLR组患者具有更大的肿瘤直径、更晚的临床分期且更易发生淋巴结转移，与Qiu等[7]的研究结果一致，提示NLR与上述恶性临床病理特征有关，间接说明NLR可预测预后。本研究发现高NLR组患者较低NLR组预后差；Cox分析结果表明，除肿瘤直径外，NLR也是MBC预后的独立影响因素。上述结果表明高NLR是MBC患者不良预后的指征，提示NLR不仅对女性乳腺癌患者的预后有预测作用，对男性患者的预后同样具有预测价值，NLR可能是全部乳腺癌患者群体的预后预测指标。

本研究存在一定的局限性。尽管我们严格限定了纳入与排除标准，外周血细胞计数仍可能受到吸烟、饮酒等潜在混杂因素的影响。另外，本研究是一项小样本、单中心、回顾性研究，可能存在选择偏倚。而NLR界值的选取及NLR评估预后的意义与价值有待大样本的前瞻性研究验证。

综上所述，术前高NLR与MBC不良预后有关。NLR可以通过血常规检查获得，高效经济，可考虑作为临床已知MBC预后影响因素的补充，或能为MBC的预后研究提供新思路。