陈 坦，赵 硕，温儒民，李 望

(徐州医科大学附属医院泌尿外科，江苏徐州 221000)

在欧美等发达国家，前列腺癌(prostate cancer，PCa)位居男性恶性肿瘤死亡率第2，其病死率仅次于肺癌[1]。在发达国家，少部分PCa患者在就诊时已发展为转移性去势敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)，mCSPC占美国新发PCa患者的3%左右[2]。在我国，由于人口老龄化和饮食结构的改变，PCa的发病率和死亡率日趋上升，转移性前列腺癌的发病率也随之增加[3-4]。转移性前列腺癌包括转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)和mCSPC，mCSPC的标准治疗方案为雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)，但相关研究发现该治疗方案的效果并不理想，绝大多数患者1年后进展为mCRPC[5]。醋酸阿比特龙是雄激素合成的抑制剂，其联合泼尼松主要用于mCRPC的治疗，但FIZAZI等[6]进行了一项随机对照试验研究醋酸阿比特龙联合泼尼松(abiraterone acetate pine，AAP)+ADT方案对于mCSPC患者的疗效，结果AAP+ADT治疗组mCSPC患者的中位总生存期和中位影像学无进展生存期较安慰剂+ADT组均明显延长，这项研究引起了我们的关注。本次研究进一步探讨了AAP+ADT治疗方案对于mCSPC患者前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)进展期的影响，并分析了PSA值的变化对于患者总生存期的影响及AAP+ADT治疗组中PSA进展期和总生存期的相关性，旨在为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集2014年5月至2018年5月徐州医科大学附属医院泌尿外科218例确诊为mCSPC患者的一般资料和临床资料，其中包括年龄、体质指数(body mass index，BMI)、首次出现症状至确诊为前列腺癌的时间、首次确诊为mCSPC的时间、血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、PSA水平和Gleason评分。所有患者在诊断为mCSPC之前均未接受ADT治疗，部分患者接受过手术治疗。纳入标准：经病理组织学或细胞学首次确诊为PCa的患者，同时伴有至少以下2种高危因素：①Gleason评分>7；②骨转移灶≥3个；③内脏转移；④淋巴结转移。排除标准：①严重的心脑等重要脏器疾病；②预计寿命<2年；③临床资料不全的患者；④中途失访或退出的患者。给药方案：两组患者每日分别接受醋酸阿比特龙(1 000 mg)+泼尼松(5 mg)+ADT方案和仅ADT治疗方案，每28 d为1个治疗周期。

1.2 分组首先，根据治疗方案分为了AAP+ADT和ADT两个组，分析不同治疗方案对于mCSPC患者进展期的影响。其次根据PSA值的变化将AAP+ADT组分为PSA50(较基线PSA水平下降<50%)组，PSA50～90(50%≤较基线PSA水平下降<90%)组和PSA90(较基线PSA水平下降≥90%)组，进行亚组分析PSA值的变化对于AAP+ADT治疗组患者总生存期(overall survival，OS)的影响。

1.3 随访所有患者随访主要由科里2位经验丰富的主诊大夫同时进行并核对，最长随访时间为2年。进展期定义为从首次治疗开始至随访过程中任意时刻PSA水平较基线值增加>25%，患者入院常规检查PSA作为基线PSA水平，治疗开始后每隔3 d测量1次，直到第1周期治疗结束，此后每隔2个月来院筛查PSA，直到随访结束或治疗终止。OS定义为患者从接受治疗开始至随访期间任何原因的死亡，第1周期治疗结束后，每隔3个月随访1次，直到结局事件发生或随访结束。

2 结 果

2.1 组间基线特征比较本次研究共纳入218例患者，其中接受AAP+ADT治疗者112例，只接受ADT治疗的有106例，两组患者的基线特征差异无统计学意义(P>0.05，表1)。将接受AAP+ADT方案治疗的患者分为PSA50组，PSA50～90组和PSA90组，亚组的基线特征比较见表2，结果显示组间基线特征基本一致(除Gleason评分外，组间两两比较P均>0.05)。

2.2 PSA进展期与OS相关性分析AAP+ADT组和ADT组的中位PSA无进展时间分别为20.6个月和7.1个月。进展期和OS进行相关性分析结果显示两者呈较强的正相关(相关系数r=0.803，P<0.001)。

2.3 生存分析

2.3.1PSA进展期本研究对218例患者进行了肿瘤进展期分析，结果显示166(76.1%)例患者发生了PSA的进展，其中AAP+ADT组71(42.8%)例，ADT组95(57.2%)例。Kaplan-Meier法及Log-rank检验结果显示两组患者的进展期时间差异具有统计学意义(P<0.001)，且AAP+ADT组的中位PSA进展时间(20.6vs7.1个月)明显延迟于ADT组(图1)。

表1 不同治疗方式组间基线特征比较

表2 AAP+ADT组不同PSA下降幅度分组基线特征比较

图1 不同治疗方式对患者PSA无进展期 影响的Kaplan-Meier曲线

2.3.2PSA值对患者OS的影响通过对AAP+ADT治疗组进行亚组分析PSA值的变化对于该组患者OS的影响，Kaplan-Meier法绘制了3组患者(PSA50、PSA50～90、PSA90)的生存状态(图2)，Log-rank检验的结果提示不同组间的生存状态有差异(P<0.001)，证实了PSA值变化的大小对AAP+ADT患者OS有影响。

2.3.3多因素分析结果本次研究对于入组患者的基线年龄、PCa诊断时间、mCSPC诊断时间、Gleason评分及BMI、PSA、Hb、ALP、LDH水平进行了单因素及多因素Cox回归分析的矫正，结果显示与ADT治疗相比，AAP+ADT治疗是患者肿瘤进展期的独立影响因素(HR=0.405，95%CI：0.296～0.553，P<0.001)，接受AAP+ADT方案治疗的患者PSA值降低幅度越大，患者预后更佳(以PSA50组为参照，PSA50～90组：HR=0.444，95%CI：0.176～0.608；PSA90组：HR=0.178.95%CI：0.083～0.379，P<0.001)(表3)。

图2 PSA值变化对AAP+ADT患者OS 影响的Kaplan-Meier曲线

表3 多因素Cox回归分析结果

3 讨 论

本次研究共纳入了218例在我院接受AAP+ADT或ADT治疗的mCSPC患者，两组患者基线特征一致，生存分析结果表明接受AAP+ADT治疗方案的患者PSA进展期明显长于仅接受ADT治疗的患者。AAP+ADT亚组分析结果表明PSA值下降幅度大的患者总OS明显延长，患者PSA进展期和OS有较强关联，PSA值可作为接受AAP+ADT治疗患者预后的独立预测因子。

在我国，大多数PCa患者预后较好，但仍有少部分患者在就诊时就出现了肿瘤转移[7]。在1941年HUGGINS等[8]首次发现手术去势对于前列腺癌治疗的有效性，延缓了转移性前列腺癌的进展，目前雄激素剥夺疗法是转移性前列腺癌的主要治疗手段，其包括药物去势和手术去势。药物去势即雌激素，抗雄激素治疗，促性腺激素释放激素激动剂或阻滞剂[9]。手术去势是指切除患者双侧睾丸，适用于经济条件差和依从性较差的转移性前列腺癌患者，可以迅速减低患者的血清睾酮水平[10]。虽然雄激素剥夺疗法可以使得转移性前列腺癌的患者病情得到改善，但大多数患者不可避免地发展成为转移性去势抵抗性前列腺癌，预后较差[11]。醋酸阿比特龙能够阻断肾上腺组织、睾丸和前列腺组织中雄激素的合成，是一种高效选择且不可逆的CYP17酶抑制剂，可以降低前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平，在过去主要应用于转移性去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗，但2017的2项重大研究推动阿比特龙作为mCSPC的一线治疗药物[6，12]。FIZAZI等[6]对1 199例高危mCSPC患者进行了一项大型多中心的随机对照试验，结果显示AAP+ADT联合治疗可使高危mCSPC患者中位OS延长至53.3个月，而ADT+安慰剂治疗组仅36.5个月，死亡风险降低了34%(P<0.001，95%CI：0.56～0.78)，且无论在高低肿瘤负荷组，mCSPC患者的中位影像学无进展期均明显延长。JAMES等[12]的一项多臂多期随机对照试验结果显示，AAP+ADT治疗可以延长晚期转移性前列腺癌患者的OS，降低了37%的死亡风险(P<0.001，95%CI;0.25～0.34)，并且此联合治疗方案可以降低骨转移的风险(P<0.001，95%CI：0.37～0.58)。基于以上2项重大研究发现以及美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大会上发布的研究成果，国内外各大权威指南马上推广了APP+ADT疗法作为mCSPC的标准一线治疗并迅速获批，这也是本次研究的理论基础。

PSA是激肽释放酶家族中的一种糖蛋白，主要由前列腺泡和导管上皮细胞合成，是目前诊断PCa和评估其预后的一个可靠肿瘤标志物[13]。正常情况下PSA以非常高的浓度存在于精浆之中，主要作用是液化精液中的凝块[13]。PSA能以非常低的浓度进入血清之中，以结合或游离的形式循环前列腺疾病，如前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌可以破坏正常的前列腺腺体导致血清PSA水平升高。相关研究已经证实PSA的进展或者下降是接受ADT或者化疗的去势敏感性前列腺癌患者预后的可靠预测因子[14-18]，但随着AAP、苯扎鲁胺、达鲁他胺和阿帕鲁胺等一些新的激素疗法的出现，我们有必要确定潜在的进展预测因子来指导临床实践。

HUSSAIN等[19]的研究首次表明，在开始ADT治疗后的7个月，mCSPC患者PSA水平下降至4 ng/mL以下的死亡风险明显低于没有达到这一水平的患者(P<0.001);MATSUBARA等[20]进行了一项多中心的随机对照双盲试验，结果表明AAP+ADT治疗组患者的PSA水平下降至基线水平90%总生存期明显延长，且患者的PSA进展期和患者的OS有关联(相关系数r=0.666，P<0.001)，这与我们的研究结果基本一致。

综上所述，PSA值的变化可作为接受AAP+ADT治疗的mCSPC预后的独立预测因子，指导临床医生的决策。但本次研究仍存在一定的局限性：如仅为回顾性研究，未对AAP+ADT治疗的安全性进行评估，而且为了避免样本量不足，纳入了时间较早的部分患者，可能对研究结果造成一定影响。未来仍需进行大样本、多中心、前瞻性的研究来验证本次研究结果的可靠性。