朱 旋，李志勇，郭胜杰，尧 凯，李永红，叶云林，王延军，陈 东，吴志明，董 培，

张志凌1，刘卓炜1，秦自科1，韩 辉1，周芳坚1

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL)是一类神经内分泌肿瘤，嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)起源于肾上腺髓质的嗜铬细胞，而副神经节瘤(paraganglioma，PGL) 起源于肾上腺以外的自主神经系统神经节或神经周围区域神经嵴衍生的副神经节细胞[1-2]。PPGL作为一种罕见疾病，发病率约为0.2/10万，其中PHEO占80%～85%，PGL占15%～20%[3]。由于肿瘤细胞阵发或持续性分泌过量的儿茶酚胺及其他激素，是引起继发性高血压的重要病因之一，可导致心、脑、肾等器官出现严重并发症[4]。本研究回顾性分析我中心205例PPGL患者的临床资料，进一步总结PPGL的临床特点，以提高PPGL的诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾分析中山大学附属肿瘤医院2003年6月至2019年9月收治的205例经病理确诊的PPGL患者的临床资料(原始数据备案号：RDDA2021001893)，其中初发201例，复发4例。205例PPGL患者的基本临床特征详见表1，平均年龄(45.1±14.2)(12～81)岁。PHEO与PGL相比较，两者的发病年龄以及肿瘤大小均无显著性差异(P=0.75)。有症状者中：头晕头痛50例，腰腹痛43例，心悸21例，多汗15例，恶心呕吐8例，消瘦2例，四肢无力2例，腹部包块1例和视物模糊1例。

表1 205例PPGL患者的基本临床特征 [例(%)]

1.2 术后随访采用门诊或电话联系等形式进行随访，了解患者的复发转移或死亡等信息。若患者死亡则记录死亡日期及其死亡原因。最后一次随访时间为2020年3月29日，最长随访时间为16年零9月。

1.3 相关性分析分析患者的术前血压以及术中血压波动是否与性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤最大直径、临床症状、病理表现等有相关性。分析患者的预后(转移)情况是否与性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤最大直径、临床症状、术前血压情况、术中血压波动情况、手术方式、病理表现等有相关性。

2 结 果

2.1 肾上腺嗜铬细胞瘤/PPGL患者伴发的其他肿瘤性疾病伴发多发性内分泌腺瘤病2A型(伴甲状腺髓样癌)13例、多发性内分泌腺瘤病1型3例(对侧肾上腺皮质腺瘤1例、胰岛细胞瘤1例、卵巢囊性畸胎瘤1例)、Von Hippel-Lindau 综合征1例、同侧肾透明细胞癌4例、膀胱移行细胞癌1例、甲状腺癌1例、甲状腺乳头状癌1例、鼻咽癌1例、肝癌2例、结(直)肠腺癌3例、乳腺导管癌2例、肺鳞癌1例、子宫腺肉瘤1例、小脑血管母细胞瘤1例，均经过手术后病理诊断证实。

2.2 手术情况除2例复发患者行内科治疗外，其余203例均行相应手术或介入治疗，详见表2。肿瘤大小平均为(6.2±3.0)cm，最大17 cm，最小1 cm。有高血压症状者术前常规应用α受体阻滞剂控制血压。另外，因伴发疾病同时行甲状腺肿瘤切除术2例、结肠癌手术1例、膀胱肿瘤电切术1例、乳腺癌根治术1例、胰尾切除术1例、肾肿瘤部分切除或根治性切除术4例。

2.3 术后随访176例PHEO患者(失访22例、围手术期死亡1例)中完成随访者153例：术后转移16例，转移率10.5%(16/153)；死亡2例，死亡率1.3%(2/153)；双侧者12例，单侧者141例，其中双侧转移6例转移率50.0%(6/12)，单侧转移10例转移率7.1%(10/141)。

20例PGL患者完成随访19例：术后转移4例，转移率21.1%(4/19)；死亡3例，死亡率15.8%(3/19)。5例PHEO合并PGL完成随访4例：术后转移1例，转移率25.0%(1/4)；死亡1例，死亡率25.0%(1/4)。

4例入院时诊断为复发的患者中2例再次手术者均仍存活，另2例未手术而行保守治疗者均死亡。

表2 203例PPGL患者的手术和病理学表现 [例(%)]

2.4 影响血压、肿瘤术后转移的单因素及多因素分析单因素分析结果见表3。患者的术前血压与年龄(P=0.004)、是否有临床症状(P=0.001)以及肿瘤细胞增生活跃(P=0.036)有相关性(表4)；而术中血压波动情况只与肿瘤大小有相关性(P=0.002，表4)。术后转移只与原发肿瘤的部位(尤其是双侧肿瘤)有相关性(P=0.006，表4)。

表3 PPGL患者术前血压情况、术中血压波动和预后(转移)情况的单因素Logistics分析

表4 PPGL患者术前血压情况、术中血压波动和预后(转移)情况的多因素Logistics分析

3 讨 论

PPGL的临床表现多样、个体差异极大，特别是近年来随着居民健康体检的普及和影像学技术的发展，通过B超、CT、MRI或正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography computed tomography，PET-CT)检查发现的无症状(包括无高血压症状)PPGL越来越多，而以阵发性或持续性高血压伴头晕、心悸、多汗等典型临床表现的比例较以往文献报道明显下降[5]。本组中通过体检发现88例(42.9%)：其中64例(31.2%)血压也正常，可称其为完全功能静止型的PPGL(或隐匿性PPGL)[6]；另24例虽无不适症状，但检查有高血压。本组中因有症状表现而就诊者117例(57.1%)：仍以头晕、头痛、腰腹痛、心悸、多汗为主要表现，其中48例(23.4%)无高血压，69例(76.6%)检查有高血压。因此，本组中共有超过一半的病例(112例，54.7%)无高血压表现，而国外文献报道PPGL最常见的临床表现是高血压(80%～90%)[7]。从表1中还可发现无论PHEO、PGL或PHEO合并PGL中，甚至复发患者中均有无症状者和血压正常者。上述数据说明：PPGL虽然有特异性的临床表现，但也可以无血压升高等典型临床表现，导致早期诊断困难，漏诊率极高，因而必须重视肾上腺的体检和早期行影像学筛查，特别是不能忽视血压正常的人群。

本组中189例患者有手术中血压波动情况的详细记录。其中131例(69.3%)有血压波动：表现为探查肿瘤时出现血压上升，此时应立即暂停手术，待使用硝普钠、硝酸甘油等降压药使血压心率下降后再手术。少数患者(3例)在手术探查时血压无上升，而是在离断肿瘤静脉切除肿瘤后，出现血压显著下降，使用升压药后可恢复。另外58例(30.7%)手术中无血压波动。通过单因素及多因素Logistics分析发现：术中血压波动情况只与肿瘤大小有相关性(P=0.002)，而与术前是否有高血压、是否有临床症状、肿瘤位置、肿瘤的病理表现以及手术方式(腔镜或开放)均无相关性，说明PPGL的大小仍然是判定手术风险的重要指标，肿瘤越大，术中受挤压扰动的可能性也越大，使儿茶酚胺释放入血而导致血压升高。

本研究中，我们通过单因素及多因素Logistics分析发现：PPGL的术前血压情况除了与年龄、是否有临床症状相关外，还与病理表现中的细胞增生活跃这一指标有相关性(P=0.036)，提示术前血压升高是PPGL内在病理特征的一种反映。由于细胞增生活跃不仅会增加儿茶酚胺的分泌，从而诱发血压波动，且显然也是反映PPGL转移潜能的一个指标，虽然本组的随访研究中未发现术后转移与术前血压升高有相关性，但血压升高仍然可能是反映PPGL恶性潜能的一个指标。而国内隐匿性PPGL(血压正常)的高发病率与国外有明显差异，是否提示国内隐匿性PPGL的恶性(转移)潜能明显低于国外，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)对PPGL均为转移性的修订是否适用于国内情况，需要进行更大规模的、多中心的、长期的随访验证。

以前WHO对于恶性PPGL的定义为：初次诊断或手术时发现有远处转移，而且是在非嗜铬部位出现的转移(非局部侵犯周围组织)[8]。按此定义，大多数PPGL是良性的，可以通过手术根治，预后良好。但某些PPGL患者在术前或术中未发现有转移，所以起初可能被诊断为良性，然而在术后随访中(最初诊断后的几个月甚至几十年内)被证实有转移[9]。研究认为有15%～20%的PPGL最终会发生转移[10]，对转移后患者而言，手术不再是一种选择，化疗可能有不同的疗效，不能切除转移瘤的5年总生存率为40%～72%[11-12]。由于和许多其他肿瘤相比，迄今尚无可靠的临床、病理学(组织学或分子标记物)或生物化学指标来系统评价PPGL的恶性(转移)行为[13]，即判定PPGL的良恶性必须通过原发肿瘤手术切除后的长期随访，因此，近年来国外学者提出：所有PPGL均有潜在的恶性(转移)潜能[14]，故2017年WHO第4版《内分泌器官肿瘤分类》重新修订，取消2004版中PPGL的良恶性分类，认为其均有恶性潜能，并将“转移性”一词代替这类肿瘤中的“恶性”，统一称为转移性PPGL[15]。

本研究中，我们通过长期随访发现PHEO、PGL和PHEO合并PGL的术后转移率分别为为10.5%、21.1%和25.0%，与国外文献报道(PHEO 10%～15%、PGL 20%～50%)[16]基本一致。PHEO、PGL和PHEO合并PGL的术后死亡率分别为1.3%、15.8%和25.0%。而且双侧PHEO的转移率显著高于单侧PHEO(50.0%vs. 7.1%)。另外，通过单因素及多因素Logistics分析发现：术后转移只与双侧肿瘤有相关性(P=0.006)，这些均说明PPGL的恶性(转移)行为与其原发肿瘤的部位密切相关，双侧PHEO的恶性(转移)潜能甚至大于PGL。证明PPGL的恶性(转移)行为与其原发肿瘤部位有相关性的例子还有：国外文献报道头颈部副交感神经PGL很少发生转移[17]。对于转移潜能高风险的患者(如双侧PHEO、PGL、PHEO合并PGL)，欧洲内分泌学会指南建议应行终生随访，而不止10年[18]。